Kuduz / Rabies

Kuduz enfekte memeli hayvanların salyasından bulaşan viral  bir enfeksiyondur. Hastalık çok eski tarihlerden beri bilinmektedir. Yunancada  “lyssa”, Türkçede “kudurmak”, Sanskritçede “rabhas”, Latincede “rabiere”  kelimelerinden türeyen isimler verilmiştir; bu kelimelerin hepsi delirmek,  saldırgan olmak anlamı taşır. Avustralya ve Antarktika hariç, bütün kıtalarda  görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde özellikle evcil hayvanlarda kontrol alınması  sonucu insidansı giderek azalan bu hastalık gelişmekte olan ülkelerde önemli  bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Örneğin ABD’de 1950 yılında 4.979  köpek, 18 insan vakası rapor edilmiş, 1980 yılından sonra ise yılda 94 – 247   hayvan ve ortalama 2 insan vakası gözlenmiştir. Dünya üzerinde ise her yıl  55.000’den fazla kişi kuduzdan ölmektedir ve bu ölümlerin % 30-50’si küçük  çocuklarda görülmektedir. Kuduza karşı aşılama hastalığın önlenmesinde tek  etkili yoldur. 

Etken
Kuduz virüslerinin çoğu “lyssavirus” genusunda yer alan rhabdoviruslerdir.  Mermi şeklinde RNA virüsleridir. Kuduz virüsüne (serotip 1) ek olarak, insanda  ve hayvanlarda kuduz ensefalitine benzer klinik bulgulara açan 6 lyssavirüs  serotipi daha gösterilmiştir (Lagos bat virus, Mokola virus, Duvenhage virus,  EBL 1, EBL 2, Australian bat virus). Kuduz virüsü sinir dokusuna yüksek  derecede afinite gösterir ve yerleştiği bölgenin yakınındaki kasta az oranda  çoğalma gösterir. İmmün cevap ile etkisiz hale getirilmezse bir  sinir  hücresinden diğerine geçerek, yavaş yavaş merkezi sinir sistemine yayılır ve bu   sayede bağışıklık sistemi tarafından tanınmaktan kaçmış olur. Bu evreden sonra  virüs, aşılamaya bağlı elde edilen bağışıklık cevabına karşı dirençli olarak  kabul edilir. Hastalığın tedavisi mümkün değildir ve sonuçta ölüm  kaçınılmazdır. Merkezi sinir sistemine yakın yüz, baş, boyun ve sinir  dokusundan zengin el, penis gibi bölgelerin ısırılmasında hem hastalığın ortaya  çıkma riski, hem de hızlı ilerleme olasılığı yüksektir.  Hastalığın kuluçka süresi 5 gün ile bir  yıldan uzun bir süre arasında değişir, ortalama 30-40 gündür. Birkaç yıl süren kuluçka süreleri de bildirilmiştir. Enfeksiyona duyarlılık inokulum miktarı,  ısırığın büyüklüğü, derinliği ve santral sinir sistemine olan yakınlığı ile  ilgilidir. İnokulasyondan sonra viral glikoprotein iskelet kasının nikotinik  asetil kolin reseptörüne yapışır. İlk replikasyon miyositler içerisinde  gerçekleşir. Daha sonra virüs miyelinsiz duyu ve motor terminallerden sinir  sistemine girer. Bu nokta immün sistemin virüsü ortadan kaldırabileceği son  bölgedir. Bundan sonra aşı da etkili olmaz.

Epidemiyoloji
İnsanlarda kuduz günümüzde Asya, Afrika  ve Güney Amerika’nın gelişmekte olan ülkelerinde görülmektedir. Gelişmiş  ülkelerde son derece nadirdir. Geri kalmış ve kuduzu elimine etmeye yönelik  aktif bir program uygulamayan ülkelerde kuduz genellikle başıboş köpeklerden   bulaşmaktadır. Kedi ısırmalarında ve tırmalamalarında kuduz riski köpek ısırmalarına göre 200 kat daha düşüktür, ancak kediler tırnaklarını yaladıklarından  tırmalama sonucu da kuduz hastalığı gelişebileceği unutulmamalıdır. Gelişmiş  ülkelerde köpeklere yönelik yoğun aşılama ve kontrol programları nedeni ile  kedi ile temas ve diğer hayvanlarla ısırılma dışındaki temaslar da daha büyük  önem kazanmıştır. Her ne kadar vakalarda ensefalitik semptomlar yaygın  olduğundan temas öyküsü her zaman detaylı olarak alınamasa da deride veya muköz  membrandaki açık bir yaranın yalanması veya kuduz bir hayvanın beyin dokusu/  beyin omurilik sıvısı ile temasın da bir risk olabileceği üzerinde   durulmaktadır. Yarasaların yaşadığı mağaralarda solunum yolu ile temasın  bulaşmadaki rolü şüphelidir. İdrar, kan, gaita ile temas yarasalar hariç  bulaşma riski taşımaz.  

Kuduz aynı zamanda tilki, kurt, rakun, yarasa, maymun, çakal  gibi hayvanların ısırıkları ile de bulaşabilir. Sanıldığının aksine sincap, sıçan, fare, hamster gibi  kemirgen hayvanlar ve tavşanlar taşıyıcı değildir. Bu hayvanlar tarafından ısırılma  bir risk oluşturmaz. Yarasa hariç bütün hayvanlar enfeksiyonun sonucu olarak ölürler.  Yarasada kuduz oldukça  nadirdir, ancak kuduz riski taşıdığı için direkt temaslarda aşı endikasyonu  vardır. Amerika Birleşik Devletleri’ nde özellikle yarasadan insana geçiş  giderek artan bir öneme sahiptir.

İnsandan insana direkt kuduz bulaşı kornea  transplantasyonundan sonra kuduz tanısı ile ölen 8 vaka dışında  bildirilmemiştir.
Ülkemizde; Pendik  Veteriner Kontrol Araştırma Enstitüsü raporlarına göre beyin dokusunda yapılan  patolojik incelemeler sonunda 1997´de 198 şüpheli köpekte %77,1998´de 194  şüpheli köpekte %82, 1999 şüpheli 300 köpekte %82 oranında kuduz müspet  çıkmıştır.  Sağlık Bakanlığı verilerine  göre son 10 yılda toplam 12 insan kuduzdan ölmüştür.

Prognoz
Bindokuzyüzyetmişli yıllarda yaşadığı  rapor edilen 3 vaka dışında kuduz sonu mutlak ölüm olan bir hastalıktır. Bu üç  vakanın hepsine de semptomlar başlamadan önce aşı uygulanmıştır. Amerika  Birleşik Devletleri’ nde 2004 yılında bir ay önce yarasa teması sonrası 7 gün   süreyle komada kalan ve intravenöz ribavirin verilen bir kız sekelli olarak  hayatta kalmıştır.

Klinik
Kuduzda belirgin bir hayvan teması öyküsü  olduğunda tanı kolaylıkla konabilir, ancak vakaların yarısında bu hikaye  alınamaz. Hastalığın prodromal döneminde spesifik bulgular bulunmadığından tanı  koymak güçtür. İlk bulgu ile ölüm arasındaki süre ortalama 16,2 gündür.

Prodromal dönem: Hastalık genellikle 2-10  gün süreli, nonspesifik ateş ve farenjitle karakterize bir prodromal dönemle  başlar. Bu dönemde ısırılma yerinde ağrı, parestezi veya kaşınma olabilir. 

Nörolojik dönem: 2-7 gün süreli afazi,  koordinasyon bozukluğu, parazi, paralizi, mental değişiklikler ve hiperaktivite  gözlenir. Geç dönemde hipotansiyon, koma, dissemine intravasküler koagulasyon   ,kardiyak aritmiler, kardiyak arrest sonucu ölüm ortaya çıkar.

Fizik incelemede hızlı ilerleyen ensefalit  bulguları, ateş, miyoklonus, lakrimasyon ve salivasyonda artma, ajitasyon ve  anksiyete dikkati çeker.

Laboratuvar bulguları
Kranial görüntüleme tetkiklerinde  genellikle anormal bir bulgu yoktur. Beyin omurilik sıvısında beyaz küre ve  protein artışı görülebilir. Aşısız kişilerde beyin omurilik sıvısı yada serumda  5’ in üzerinde nötralizan antikor titresi tanıya yardımcı olabilir. Virus  tükürükten, santral sinir sistemi dokusundan yada beyin omurilik sıvısından izole   edilebilir. Beyinden kıl foliküllerinin   etrafındaki sinirlerden, konjuktivadan direkt floresan antikor  saptanması da tanı koydurucudur. Hayvanda postmortem incelemede hipokampus ve  serebellumun Purkinje hücrelerinde Negri cisimcikleri %70-80 oranında görülür.

Tedavi
Hastalığın spesifik tedavisi yoktur.  Hastaların sakin ortamlarda hastanede izlenmesi gerekir.  Yaralar su ve sabunla veya %2 benzalkonyum  klorür ile bolca yıkanmalıdır. Tetanoz profilaksisi uygulanmalı ve hayvanın ağız  florasından bulaşabilecek bakteriler için amoksisilin klavulonik asit tedavisi  başlanmalıdır.

• Provakasyonsuz tüm hayvan ısırmaları kuduz  riski yönünden dikkate alınmalıdır. 
• Temas aşılanma durumu bilinen bir evcil  hayvan tarafından olmuş ve sahibi hayvanı 10 gün süre ile doğal ortamında  gözlemeyi garanti edebiliyorsa profilaksi bekletilebilir.
• Hayvanda kuduz belirtileri ortaya  çıkmışsa, öldürülmeli ve başı uygun ortamlarda il veterinerlik müdürlüklerine  gönderilmelidir. 
• Sıçan, fare, tavşan, sincap ve benzeri  kemirgenlerle olan temaslarda tedavi gerekmez. Çünkü bu hayvanlar kuduz virusü  ile enfekte olabilir ancak insanlara bulaştırmazlar.
• Yarasa, rakun, kurt, tilki, kokarca,  ağaçkakan ısırmalarında hemen tedavi başlanması gerekir. 
• Yarasalarla şüpheli temaslarda (odada  yarasa görülmesi.... ) bile profilaksi önerilmektedir.
• Temas sonrası aşı ve 96 saat içerisinde  özellikle yüksek riskli temaslarda kuduz immunglobulini verilmedir. 

Kuduz Aşısı
Kuduz aşısı 1881 yılında Louis Pasteur tarafından virusün  canlı sinir dokusunda proliferasyonunun sağlanmasıyla geliştirilmiştir. İlk kez   1885’de Joseph Meister isimli hastanın tedavisinde kullanılmıştır.   Bireysel kuduz vakalarında, aşılama hem  koruyucu amaçlı, hem de kuduz virüsü ile kontaminasyon olasılığı olan  kişilerde, profilaktik tedavi amaçlı kullanılabilmektedir. Günümüzde aşılama  kuduza karşı tek etkili tedavidir. Kuduz aşısı, kuduz virüsü beyine ulaşmadan  önce virüsün nötralizasyonunu sağlamaktadır. Dolayısı ile aşılamanın amacı,  virüsü hastalığın kuluçka döneminde alt etmektir. Kuduz aşılaması, kuduz virüsü  ile kontaminasyondan sonra uygulanan 5 enjeksiyondan oluşur. Sıklıkla ısırığın  ciddiyetine göre bir doz kuduza karşı immünoglobulin enjeksiyonu da ilk doz  aşılamayla birlikte uygulanabilir.

Aşının oluşturduğu immun cevap 7-10 gün sonra ortaya çıkar  ve   yaklaşık 2 yıl sürer. Aşı deltoid kas  içerisine 1 ml 0,3,7,14 ve 28. günlerde yapılmaktadır. Küçük çocuklarda bacak  kullanılabilir ancak emilim yavaş olacağından gluteal bölgeye aşı yapılmamalıdır.

Kuduz immunglobulini 20 IU/kg dozunda uygulanır ve  verilebildiği kadarı yara etrafına yapılır. Kalan miktarı da gluteal bölgeye  yeteri kadat uzun bir iğne kullanılarak kas içine verilir. Canlı aşı olmasına   rağmen hastalığın ciddiyeti nedeniyle gebelik ve immun yetmezlik kontraendikasyon  değildir. 

Temas öncesi profilaksi
Öncelikle işi nedeniyle risk altında olanlara (veteriner cerrahlar, laboratuvar  personeli vs) kuduz virüsüyle karşılaşmadan önce aşı yapılmakla birlikte, bir  yaşından büyük çocuklar dahil endemik alanlara gidenler ve buralarda uzun  süreli kalanlara da kuduz virüsüyle karşılaşma öncesinde koruyucu amaçlı  aşılama yapılması önerilmektedir. Bu kişilere ilk aşamada 3 enjeksiyon yapılır.  Temas öncesi profilaksi de en iyi cevabı elde etmek için uzun aralıklar (0, 7  veya 14, 28. günler) seçilir. Ancak şüpheli ısırılma durumlarında genellikle  iki rapel (0 ve 3. günlerde) daha yapılması gereklidir . Bu kişilere   immunglobulin yapılması gerekmez.

Halen Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerilen aşılar  çeşitli hücresel substratlar (örneğin, diploid insan hücreleri, primat   hücreleri veya civciv embryo fibroblastları ve VERO hücreleri gibi sürekli  hücre dizileri) kullanılarak hazırlanmaktadır. Bu hücre kültürü aşıları,  inaktif canlı virüs içeren aşılardır.

Kaynak:
Prof. Dr. Serhat Ünal
Agustos, 2006
sunal@hacettepe.edu.tr