Neuroinflammation

Nöroinflamasyon, sinir dokusunun iltihaplanmasıdır.  Enfeksiyon, travmatik beyin hasarı, [1] toksik metabolitler veya otoimmünite [2] gibi çeşitli işaretlere yanıt olarak başlatılabilir.  Beyin ve omurilik de dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminde (CNS), mikroglia bu ipuçlarına yanıt olarak aktive olan yerleşik doğal bağışıklık hücreleridir.  CNS tipik olarak immünolojik olarak ayrıcalıklı bir bölgedir çünkü periferik immün hücreler genellikle astrositler ve endotel hücrelerinden oluşan özel bir yapı olan kan-beyin bariyeri (BBB) tarafından bloke edilir. [3]  Bununla birlikte, dolaşımdaki periferik immün hücreler, riskli bir BBB'yi aşabilir ve büyük histo-uyumluluk kompleks molekülleri eksprese eden nöronlar ve glial hücrelerle karşılaşarak immün yanıtı devam ettirebilir. [4]  Yanıt, merkezi sinir sistemini enfeksiyöz ajandan korumak için başlatılsa da, etki toksik ve yaygın inflamasyonun yanı sıra lökositlerin kan-beyin bariyerinden daha fazla yer değiştirmesi olabilir. [2]


● nedenleri :
Nöroinflamasyon yaygın olarak merkezi sinir sisteminin akut inflamasyonunun aksine kronik olarak kabul edilir. [5] Akut inflamasyon genellikle merkezi sinir sistemindeki hasarı hemen takip eder ve inflamatuar moleküller, endotel hücre aktivasyonu, trombosit birikimi ve doku ödemi ile karakterizedir. [6] Kronik iltihaplanma, glial hücrelerin sürekli aktivasyonu ve diğer bağışıklık hücrelerinin beyne dahil edilmesidir. Tipik olarak nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili olan kronik inflamasyondur. Kronik nöroinflamasyonun yaygın nedenleri şunlardır:
Toksik metabolitler
Otoimmünite
Yaşlanma
Mikroplar
Virüsler
Travmatik beyin hasarı
Omurilik yaralanması
Hava kirliliği
Pasif duman


● Nöroimmün yanıt :
✔ Glial hücreler
Microglia, merkezi sinir sisteminin doğuştan gelen bağışıklık hücreleri olarak kabul edilmektedir. [2] Microglia, çevrelerini aktif olarak araştırır ve sinir hasarına yanıt olarak hücre morfolojisini önemli ölçüde değiştirir. [7] Beyindeki akut inflamasyon tipik olarak mikroglianın hızlı aktivasyonu ile karakterizedir. [5] Bu dönemde periferik bağışıklık tepkisi yoktur. Ancak zamanla kronik inflamasyon, doku ve kan-beyin bariyerinin bozulmasına neden olur. Bu süre zarfında, mikroglia reaktif oksijen türleri üretir ve inflamatuar bir yanıt için periferik immün hücreleri toplamak için sinyaller salar. [7]

Astrositler, beyinde en bol bulunan hücreler olan glial hücrelerdir. Nöronların bakım ve desteğiyle ilgilenirler ve kan-beyin bariyerinin önemli bir bileşenini oluştururlar. Travmatik beyin hasarı gibi beyne yapılan hakaretten sonra, astrositler, hasar görmüş nöronlar veya aktive mikroglia tarafından salınan sinyallere yanıt olarak aktive olabilir. [6] [1] Astrositler aktive edildikten sonra çeşitli büyüme faktörleri salabilir ve morfolojik değişikliklere uğrayabilir. Örneğin, yaralanma sonrası astrositler, aksonal rejenerasyonu engelleyen bir proteoglikan matriksten oluşan glial skar oluştururlar [6]. Ancak daha yeni çalışmalar, glia skarının zararlı olmadığını, aksonal rejenerasyon için yararlı olduğunu ortaya koymuştur [8]

✔ Sitokinler
Sitokinler, iltihaplanmayı, hücre sinyalizasyonunu ve büyüme ve hayatta kalma gibi çeşitli hücre işlemlerini düzenleyen bir protein sınıfıdır. [9] Kemokinler, bağışıklık hücrelerini enfeksiyon veya yaralanma bölgesine çekmek gibi hücre göçünü düzenleyen bir sitokin alt kümesidir. [9] Beyindeki çeşitli hücre tipleri, mikroglia, astrositler, endotel hücreleri ve diğer glial hücreler gibi sitokinler ve kemokinler üretebilir. Fizyolojik olarak, kemokinler ve sitokinler, iltihaplanma ve gelişimi düzenleyen nöromodülatörler olarak işlev görür. Sağlıklı beyinde hücreler, mikrogliayı işe almak ve enfeksiyonu veya hasarı temizlemek için lokal bir enflamatuar ortam oluşturmak için sitokinler salgılar. Bununla birlikte, nöroinflamasyonda hücreler, kan-beyin bariyerini tehlikeye atabilecek sitokin ve kemokinlerin sürekli salınımına sahip olabilir. [10] Periferik bağışıklık hücreleri, bu sitokinler yoluyla yaralanma bölgesine çağrılır ve artık risk altındaki kan beyin bariyerinden beyne göç edebilir. Beyin hasarına yanıt olarak üretilen yaygın sitokinler şunları içerir: astroglioz sırasında üretilen interlökin-6 (IL-6) ve nöronal hücreleri indükleyebilen interlökin-1 beta (IL-1β) ve tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α). sitotoksisite. Proinflamatuvar sitokinler hücre ölümüne ve ikincil doku hasarına neden olabilmesine rağmen hasarlı dokuyu onarmak için gereklidir. [11] Örneğin TNF-a, nöroinflamasyonun erken aşamalarında nörotoksisiteye neden olur, ancak inflamasyonun sonraki aşamalarında doku büyümesine katkıda bulunur.


● Periferik bağışıklık tepkisi :
Kan-beyin bariyeri, beyin ile dolaşımdaki kan arasında bir bariyer oluşturan endotel hücreleri ve astrositlerden oluşan bir yapıdır. Fizyolojik olarak bu, beynin kandaki potansiyel olarak toksik moleküllerden ve hücrelerden korunmasını sağlar. Astrositler sıkı bağlantılar oluştururlar ve bu nedenle kan-beyin bariyerini geçip interstisyel boşluğa neyin girebileceğini kesin olarak düzenleyebilirler. [6] Kemokinler gibi enflamatuar faktörlerin hasar görmesi ve sürekli salımından sonra, kan-beyin bariyeri, dolaşımdaki kan bileşenlerine ve periferal bağışıklık hücrelerine geçirgen hale gelebilir. Makrofajlar, T Hücreleri ve B Hücreleri gibi doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık yanıtlarında yer alan hücreler daha sonra beyne girebilir. Bu, beynin enflamatuar ortamını şiddetlendirir ve kronik nöroinflamasyon ve nörodejenerasyona katkıda bulunur.


● Travmatik beyin hasarı :
Travmatik beyin hasarı (TBI), kafaya yapılan önemli kuvvetin neden olduğu beyin travmasıdır. [6] TBI'yi takiben, iltihaplı bir ortama yol açan hem onarıcı hem de dejeneratif mekanizmalar vardır. Yaralanma dakikaları içinde proinflamatuar sitokinler salınır. Pro-inflamatuar sitokin Il-1β, TBI'nın neden olduğu doku hasarını şiddetlendiren böyle bir sitokindir. TBI, kan-beyin bariyeri dahil olmak üzere beyindeki hayati bileşenlerde önemli hasara neden olabilir. Il-1β, DNA parçalanmasına ve apoptoza neden olur ve TNF-α ile birlikte kan-beyin bariyerine zarar verebilir ve lökositlerin infiltrasyonuna neden olabilir. İnsan beyninde beyin sarsıntısından sonra artan aktifleştirilmiş bağışıklık hücreleri yoğunluğu bulunmuştur. [1]



● Omurilik yaralanması :
Omurilik Yaralanması (SCI) üç ayrı aşamaya ayrılabilir. Birincil veya akut faz, yaralanma sonrası saniyeler ila dakikalar arasında, ikincil faz ise yaralanmadan dakikalar ila haftalar arasında meydana gelir ve kronik faz, yaralanmadan aylar ila yıllar sonra ortaya çıkar. [12] Birincil SCI, glutamat eksitotoksisitesine, sodyum ve kalsiyum iyonu dengesizliklerine ve serbest radikal hasarına yol açan omurilik kompresyonu veya transeksiyonundan kaynaklanır. [13] Apoptoz yoluyla nörodejenerasyon ve nöronal hücrelerin demiyelinizasyonu yaralanma bölgesinde inflamasyona neden olur. [12] Bu, semptomları ödem, spinal parankimin kavitasyonu, reaktif gliozis ve potansiyel olarak kalıcı işlev kaybını içeren ikincil bir SCI'ye yol açar. [12]

SCI kaynaklı inflamatuar yanıt sırasında, interlökin 1β (IL-1β), indüklenebilir Nitrik Oksit Sentaz (iNOS), Interferon-γ (IFN-γ), IL-6, IL-23 ve tümör nekroz faktörü dahil olmak üzere birkaç proinflamatuar sitokin α (TNFα) salgılanır, yerel mikrogliayı aktive eder ve saf kemik iliğinden türetilmiş makrofajlar gibi çeşitli bağışıklık hücrelerini çeker. [14] Bu aktive mikroglia ve makrofajlar, SCI'nin patogenezinde rol oynar.

Yaralanma bölgesinin merkez üssünün infiltrasyonu üzerine makrofajlar, bir M2 fenotipinden M1 benzeri bir fenotipe fenotip geçişine uğrayacaktır. M2 fenotipi, IL-10, IL-4 ve IL-13 gibi anti-enflamatuar faktörlerle ilişkilidir ve yara iyileşmesine ve doku onarımına katkıda bulunur. Bununla birlikte, M1 benzeri fenotip, hasar ve inflamasyonun artmasına katkıda bulunan proinflamatuvar sitokinler ve reaktif oksijen türleri ile ilişkilidir. [15] Hasar bölgesindeki yaralanmanın oluşturduğu miyelin döküntüsü gibi faktörlerin, M2'den M1'e fenotip kaymasına neden olduğu gösterilmiştir. [16] Azalan M2 makrofaj popülasyonu ve artan M1 makrofaj popülasyonu kronik inflamasyon ile ilişkilidir. [16] Kısa süreli inflamasyon, hücre kalıntılarının yaralanma bölgesinden temizlenmesinde önemlidir, ancak bu kronik, uzun vadeli inflamasyon, daha fazla hücre ölümüne ve yaralanma bölgesinden yayılan hasara yol açacaktır. [17]


● Yaşlanma :
Yaşlanma genellikle bilişsel bozukluk ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar geliştirme eğiliminin artmasıyla ilişkilidir. [18] Yüksek inflamatuar belirteçler beyin yaşlanma sürecini hızlandırıyor gibi görünmektedir [19] Herhangi bir belirgin hastalık olmaksızın sadece yaşlı beyinde kronik olarak artan proinflamatuar sitokin seviyeleri ve azalmış antiinflamatuvar sitokin seviyeleri vardır. Yaşlanmada antiinflamatuar ve proinflamatuar sitokinler arasındaki homeostatik dengesizlik, nörodejeneratif hastalık riskini artıran bir faktördür. Ek olarak, yaşlı beyinlerde, majör histo-uyumluluk kompleksi II (MHC II), iyonize kalsiyum bağlama adaptörü-1 (IBA1), CD86, ED1 makrofaj antijeni, CD4 ve lökosit ortak antijeni ekspresyonunu artıran artan sayıda aktif mikroglia vardır. . [20] Bu aktive mikroglia, nöronların hipokampusta uzun dönemli potensiyasyon (LTP) geçirme kabiliyetini azaltır ve böylece hafıza oluşturma kabiliyetini azaltır. [21]



● Nörodejeneratif hastalıktaki rolü :
✔ Alzheimer hastalığı
Alzheimer hastalığı (AD) tarihsel olarak iki ana özellik ile karakterize edilmiştir: nörofibriler yumaklar ve amiloid-beta plakları. [22] Nörofibriler yumaklar, tau proteinlerinin çözünmeyen kümeleridir ve amiloid-beta plakları, amiloid-beta proteininin hücre dışı birikintileridir. AD patolojisindeki mevcut düşünce, Alzheimer'daki nörodejenerasyonun önemli bir kısmının nöroinflamasyona bağlı olduğunu öne sürmek için bu iki tipik özelliğin ötesine geçmektedir. [22] Aktif mikroglia, ölüm sonrası AD beyinlerinde bol miktarda görülür. Güncel düşünce, inflamatuar sitokin ile aktive olan mikroglianın, klirensin aksine plak birikimine katkıda bulunabilen amiloid-betayı fagositoz yapamayacağıdır. [23] İlaveten, iltihaplı sitokin IL-1β, AD'de yukarı regüle edilir ve sinaptofizinin azalması ve bunun sonucunda sinaptik kayıp ile bağlantılıdır. İltihaplanmanın AD'de hastalığın ilerlemesi ile ilişkili olduğuna dair başka bir kanıt, steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) alan kişilerin, yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde azalmış AD ile ilişkili olduğudur. yaşlanma, AD ile ilişkili beyin bölgelerindeki nörodejenerasyonla bağlantıyı açıklayabilir. [19]

✔ Parkinson hastalığı
Parkinson hastalığının ilerlemesinin önde gelen hipotezi, ana bileşen olarak nöroinflamasyonu içerir. [24] Bu hipotez, Parkinson hastalığının 1. Aşamasının, kabızlık ile başlayan çok sayıda vakanın kanıtladığı gibi bağırsakta başladığını öngörür [kaynak belirtilmeli]. Bağırsaktaki enflamatuar yanıt, Parkinson hastalığı patolojisinin bir özelliği olan alfa-sinüklein (a-Syn) toplanmasında ve yanlış katlamada bir rol oynayabilir [alıntı gerekli]. Bağırsakta iyi bakteri ile kötü bakteri arasında bir denge varsa, bakteri bağırsakta kalabilir. Bununla birlikte, iyi bakterilerin ve kötü bakterilerin disbiyozu, iltihaplı bir yanıt oluşturarak "sızıntılı" bir bağırsak oluşturabilir. Bu yanıt, protein CNS'ye doğru ilerlerken, α-Syn'in yanlış katlanmasına ve nöronlar arasında transfer edilmesine yardımcı olur. [Kaynak belirtilmeli] Beyin sapı, uyku bozuklukları ve depresyon da dahil olmak üzere Aşama 2'yi açıklayacak şekilde iltihaplanmaya karşı savunmasızdır. Hipotezin 3. Aşamasında, iltihaplanma, beynin dopamin üreten hücreleri olan substantia nigra'yı etkiler ve Parkinson hastalığının karakteristik motor kusurlarını başlatır. Parkinson hastalığının 4. Evresi, beynin yürütücü işlevi ve hafızayı düzenleyen önemli bölgelerindeki iltihaplanmanın neden olduğu açıkları içerir. Bu hipotezi destekleyen kanıt olarak, Aşama 3'teki (motor kusurlar) bilişsel eksiklikler yaşamayan hastalar, kortekste nöroinflamasyon olduğunu zaten gösteriyor. Bu, nöroinflamasyonun Parkinson hastalığında görülen eksikliklerin habercisi olabileceğini düşündürmektedir. [24]

✔ Multipl Skleroz
Multipl skleroz, genç erişkinlerde en sık görülen engelleyici nörolojik hastalıktır. [25] Bilişsel eksiklik, uzuv zayıflığı ve yorgunluğun ortak semptomlarına katkıda bulunan demiyelinizasyon ve nörodejenerasyon ile karakterizedir. [26] Multipl sklerozda, inflamatuar sitokinler kan-beyin bariyerini bozar ve periferik immün hücrelerin merkezi sinir sistemine göçüne izin verir. B hücreleri ve plazma hücreleri, merkezi sinir sistemine göç ettiklerinde, nöronları izole eden, miyelini bozan ve nöronlarda iletimi yavaşlatan miyelin kılıfına karşı antikorlar üretir. Ek olarak, T hücreleri kan-beyin bariyerinden girebilir, yerel antijen sunan hücreler tarafından aktive edilebilir ve miyelin kılıfına saldırabilir. Bu, miyelini bozma ve iletimi yavaşlatma ile aynı etkiye sahiptir. Diğer nörodejeneratif hastalıklarda olduğu gibi, aktive edilmiş mikroglia, yaygın iltihaplanmaya katkıda bulunan iltihaplı sitokinler üretir. Mikrogliayı inhibe etmenin multipl sklerozun şiddetini azalttığı gösterilmiştir. [24]



● Terapötik hedef olarak rolü :
✔ İlaç tedavisi
Nöroinflamasyon, çeşitli nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirildiğinden, inflamasyonu azaltmanın nörodejenerasyonu tersine çevirip çevirmeyeceğini belirlemek için ilgi artmaktadır. IL-1β gibi inflamatuar sitokinlerin inhibe edilmesi, nörodejeneratif hastalıklarda görülen nöron kaybını azaltır. Multipl skleroz için mevcut tedaviler, T Hücresi aktivasyonunu azaltarak veya inhibe ederek işlev gören, ancak sistemik immünosupresyonun yan etkisine sahip olan interferon-B, Glatiramer asetat ve Mitoksantronu içermektedir [27] Alzheimer hastalığında, steroidal olmayan anti-inflamatuar kullanımı ilaçlar hastalığa yakalanma riskini azaltır. Alzheimer hastalığı için mevcut tedaviler, NSAID'leri ve glukokortikoidleri içerir. NSAID'ler, prostaglandin H2'nin diğer prostaglandinlere (PG'ler) ve tromboksan'a (TX) dönüşümünü bloke ederek işlev görür. Prostoglandinler ve tromboksan, enflamatuar aracılar olarak hareket eder ve mikrovasküler geçirgenliği artırır.

✔ Egzersiz yapmak
Egzersiz, nöroinflamasyon ile karakterize çeşitli hastalıklar için umut verici bir önleme ve tedavi mekanizmasıdır. [20] Aerobik egzersiz, periferdeki iltihabı azaltmak için yaygın olarak kullanılmaktadır. Egzersizin beyindeki mikroglia proliferasyonunu azalttığı, bağışıklık ile ilgili genlerin hipokampal ekspresyonunu azalttığı ve TNF-α gibi inflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir.



Kaynak : https://en.m.wikipedia.org/wiki/Neuroinflammation