İnsülin direnci
İnsülin, glikozun hücrelere girmesine izin veren ve aynı zamanda kan şekerini düşüren bir hormondur . Diyette tüketilen karbonhidratlara yanıt olarak insülin pankreas tarafından salınır. İnsülin direnci durumlarında, aynı miktarda insülin, glikoz taşınması ve kan şekeri seviyeleri üzerinde aynı etkiye sahip değildir. İnsülin direncinin birçok nedeni vardır ve altta yatan süreç hala tam olarak anlaşılamamıştır. İnsülin direnci için risk faktörleri arasında obezite , hareketsiz yaşam tarzı , ailede diyabet öyküsü, çeşitli sağlık koşulları ve bazı ilaçlar bulunur. İnsülin direnci, metabolik sendromun bir bileşeni olarak kabul edilir. Açlık insülin seviyeleri veya glukoz tolerans testleri gibi insülin direncini ölçmenin birçok yolu vardır, ancak bunlar klinik uygulamada sıklıkla kullanılmamaktadır. İnsülin direnci, egzersiz ve diyet değişiklikleri gibi yaşam tarzı yaklaşımlarıyla iyileştirilebilir veya tersine çevrilebilir.
Sebep olmak
Risk faktörleri
Aşırı kilolu veya obez olmak veya hareketsiz bir yaşam tarzı dahil olmak üzere insülin direnci için bir dizi risk faktörü vardır . Ailede diyabet öyküsü gibi çeşitli genetik faktörler riski artırabilir ve polikistik yumurtalık sendromu gibi insülin direnci ile ilişkili bazı özel tıbbi durumlar vardır .
Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Ulusal Enstitüsü , insülin direncine karşı bireysel yatkınlık devlet özgü riskleri de içerir:
45 yaşında veya daha büyük olmak
Afrikalı Amerikalı, Alaska Yerlisi, Amerikan Kızılderili, Asyalı Amerikalı, Hispanik / Latin, Yerli Hawai veya Pasifik Adalı Amerikan etnik kökenine sahip olmak
yüksek tansiyon ve anormal kolesterol seviyeleri gibi sağlık koşullarına sahip olmak
gebelik diyabeti öyküsü olan
kalp hastalığı veya inme geçmişine sahip olmak.
Ayrıca bazı ilaçlar ve diğer sağlık koşulları da riski artırabilir.
Yaşam tarzı faktörleri
Diyet faktörleri muhtemelen insülin direncine katkıda bulunur, ancak beslenme araştırmalarının sınırlamaları göz önüne alındığında, neden olan gıdaların belirlenmesi zordur. İnsülin direncine bağımsız olarak bağlanan yiyecekler arasında yüksek glisemik indeksli şeker içeriği yüksek, diyet yağı ve fruktoz içeriği yüksek, omega-3 ve lif oranı düşük ve aşırı yeme riskini artıran aşırı lezzetli yiyecekler bulunur. Metabolik sendrom salgınının arkasındaki temel faktör olarak yağ ve şeker açısından zengin yemek ve içeceklerin aşırı tüketimi öne sürülmüştür .
Diyet aynı zamanda hücre zarlarında çoklu doymamış / doymuş fosfolipit oranını değiştirme potansiyeline sahiptir. Çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA'lar) yüzdesi, insülin direnci ile ters orantılıdır. PUFA konsantrasyonunu artırarak hücre zarı akışkanlığını artırmanın, artmış sayıda insülin reseptörü, insülinin reseptörlerine olan afinitesinin artması ve azalmış insülin direnciyle sonuçlanabileceği varsayılmaktadır.
D vitamini eksikliği ayrıca insülin direnci ile ilişkilendirilmiştir.
Hareketsiz yaşam tarzı, insülin direncinin gelişme olasılığını artırır. Epidemiyolojik çalışmalarda, daha yüksek fiziksel aktivite seviyeleri (günde 90 dakikadan fazla) diyabet riskini% 28 oranında azaltır.
Çalışmalar, insülin direnci ile sirkadiyen ritim arasında bir bağlantı olduğunu ve insülin duyarlılığının sabahları daha yüksek ve akşamları daha düşük olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir. Sirkadiyen ritim bozuklukları gibi , sirkadiyen ritim ve yemek programı arasındaki uyumsuzluk , insülin direncini artırabilir.
İlaçlar
Kortikosteroidler , proteaz inhibitörleri (HIV ilacı türü), ve atipik antipsikotikler dahil olmak üzere bazı ilaçlar insülin direnci ile ilişkilidir .
Hormonlar
Kortizol , büyüme hormonu ve insan plasental laktojeni dahil birçok hormon insülin direncine neden olabilir .
Kortizol, insüline karşı etki eder ve artmış hepatik glukoneogenez , azalmış periferik glukoz kullanımı ve artmış insülin direncine yol açabilir . Bunu, glikoz taşıyıcılarının (özellikle GLUT4 ) hücre zarına translokasyonunu azaltarak yapar .
Bariatrik cerrahiden sonra insanlarda ve duodenumun cerrahi olarak çıkarılmasıyla farelerde insülin duyarlılığındaki önemli gelişmeye dayanarak, ince bağırsağın mukozasında sinyal veren bir miktar maddenin üretildiği öne sürülmüştür. vücut hücrelerinin insüline dirençli hale gelmesi. Üretilen doku çıkarılırsa, sinyal kesilir ve vücut hücreleri normal insülin duyarlılığına döner. Henüz böyle bir madde bulunmadı ve böyle bir maddenin varlığı spekülatif olmaya devam ediyor.
Ob geni ve adipositlerden üretilen bir hormon olan leptin Fizyolojik rolü, dolu olduğunda vücudu uyararak açlığı düzenlemektir. Çalışmalar, leptin eksikliğinin şiddetli obeziteye neden olduğunu ve insülin direnci ile güçlü bir şekilde bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Hastalıklar
Polikistik over sendromu ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) , insülin direnci ile ilişkilidir. Hepatit C ayrıca insanların tip 2 diyabet ve insülin direnci geliştirme olasılığını üç ila dört kat daha fazla yapar.
İltihap
Enfeksiyonlarda olduğu gibi akut veya kronik iltihaplanma, insülin direncine neden olabilir. TNF-α , lipolizi teşvik ederek, insülin sinyalini bozarak ve GLUT4 ekspresyonunu azaltarak insülin direncini artırabilen bir sitokindir.
Genetik
İnsülin duyarsızlığı ile ilişkili olduğu birçok genetik lokus tespit edilmiştir. Bu, insülin direnci ile ilişkili NAT2, GCKR ve IGFI genlerine yakın lokuslardaki varyasyonu içerir. Daha ileri araştırmalar, genlere yakın lokusların insülin direnciyle bağlantılı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu lokusların, insülin direncinin genetik bileşeninin yalnızca% 25-44'ünü oluşturduğu tahmin edilmektedir.
Patofizyoloji
Normal metabolizmada, yüksek kan şekeri , pankreasta bulunan Langerhans Adacıklarındaki beta (β) hücrelerine insülini kana salmaları talimatını verir . İnsülin, vücuttaki insüline duyarlı dokuların (esas olarak iskelet kası hücreleri, yağ dokusu ve karaciğer ) glikozu emmesini sağlar, bu da enerji sağlar ve kan şekerini düşürür. Beta hücreleri, kan şekeri seviyesi düştükçe insülin çıkışını düşürerek kan şekerinin yaklaşık 5 mmol / L (90 mg / dL) sabitinde kalmasına izin verir. Bir de insüline dirençli bir kişi, normal insülin seviyeleri, kan glikoz düzeyleri kontrol aynı etkiye sahip değildir.
Vücut, insülin direnci koşulları altında insülin ürettiğinde, hücreler onu ememez veya bu kadar etkili bir şekilde kullanamaz ve kan dolaşımında kalır. Yağ ve kas hücreleri gibi belirli hücre tipleri , glikozu emmek için insüline ihtiyaç duyar ve bu hücreler dolaşımdaki insüline yeterince yanıt vermediğinde, kan glikoz seviyeleri yükselir. Karaciğer , normal olarak insülin varlığında glukozun salgısı azaltarak şekeri seviyelerini düzenlemeye yardımcı olur. Bununla birlikte, insülin direncinde, karaciğerin glikoz üretimindeki bu normal azalma meydana gelmeyebilir ve bu da yüksek kan şekerine katkıda bulunur.
Yağ hücrelerindeki insülin direnci , dolaşımdaki lipidlerin alımının azalmasına ve depolanmış trigliseritlerin hidrolizinin artmasına neden olur . Bu , kan plazmasında yüksek serbest yağ asitlerine yol açar ve insülin direncini daha da kötüleştirebilir. İnsülin, karaciğer ve iskelet kası direnci karşısında duyarlılıklarını koruma eğiliminde olan yağ hücrelerine enerji depolamak için birincil hormonal sinyal olduğundan , IR yeni yağ dokusu oluşumunu uyarır ve ağırlığı hızlandırır kazanç.
İnsülin direnci durumlarında , pankreastaki beta hücreleri insülin üretimini arttırır. Bu, yüksek kan insülininin (hiperinsülinemi) yüksek kan şekerini telafi etmesine neden olur . İnsülin direnci üzerindeki bu kompanse fazda, insülin seviyeleri daha yüksektir ve kan glukoz seviyeleri hala korunur. Telafi edici insülin sekresyonu başarısız olursa, açlık (bozulmuş açlık glikozu) veya yemek sonrası (bozulmuş glikoz toleransı) glikoz konsantrasyonları artar. Sonunda, tip 2 diyabet, direnç arttıkça ve telafi edici insülin sekresyonu başarısız oldukça glikoz seviyeleri yükseldiğinde ortaya çıkar. Hücrelerinin hiperglisemi durumunda yeterli insülin üretememesi, insülin direncinden tip 2 diyabete geçişi karakterize eden şeydir.
İnsülin direnci, insüline dirençli kişilerde ve tip 2 diyabetik hastalarda intestinal kaynaklı apoB-48 üretim hızı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. İnsülin direnci genellikle viseral yağlanma, hipertansiyon, hiperglisemi ve yüksek trigliseritler, küçük yoğun düşük yoğunluklu lipoprotein (sdLDL) partikülleri ve düşük HDL kolesterol düzeyleri içeren dislipidemili kişilerde bulunur. Viseral yağlanma ile ilgili olarak, çok sayıda kanıt, insülin direnci ile iki güçlü bağlantı olduğunu göstermektedir. İlk olarak, deri altı yağ dokusunun aksine, visseral yağ hücreleri , tümör nekroz faktörü-alfa ( TNF-a ) ve İnterlökinler gibi önemli miktarlarda proinflamatuar sitokinler üretir.-1 ve −6, vb. Çok sayıda deneysel modelde, bu proinflamatuar sitokinler, yağ ve kas hücrelerindeki normal insülin etkisini bozar ve viseral adipozitesi olan hastalarda gözlemlenen tüm vücut insülin direncine neden olan önemli bir faktör olabilir. Proinflamatuar sitokinlerin üretimine olan ilginin çoğu, insülin direncine neden olabilecek enflamatuar belirteçlerin ve aracıların transkripsiyonunu artıran bir protein ağı olan IKK-beta / NF-kappa-B yoluna odaklanmıştır . İkincisi, viseral yağlanma, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı olarak bilinen bir durum olan karaciğerde yağ birikimi ile ilgilidir.(NAFLD). NAFLD'nin sonucu, serbest yağ asitlerinin kan dolaşımına aşırı salınması (artan lipoliz nedeniyle) ve hepatik glikojenoliz ve hepatik glikoz üretiminde artış olup, bunların her ikisi de periferik insülin direncini artırma ve Tip olasılığını artırma etkisine sahiptir. 2 diabetes mellitus .
Sürekli enerji dengesi altında (aşırı yemede olduğu gibi) meydana gelme eğiliminde olan yağ dokusunun aşırı genişlemesinin, Vidal-Puig tarafından , insülin direncine ve buna eşlik eden hastalık durumlarına neden olabilecek lipotoksik ve enflamatuar etkileri indüklediği öne sürülmüştür .
Ayrıca, insülin direnci sıklıkla hiper pıhtılaşma durumu (bozulmuş fibrinoliz ) ve artan inflamatuar sitokin seviyeleri ile ilişkilidir .
Moleküler mekanizma
Moleküler düzeyde, bir hücre, insülini insülin reseptörleri aracılığıyla algılar ve sinyal topluca PI3K / Akt / mTOR sinyal yolu olarak bilinen bir sinyal zincirinde yayılır . Son çalışmalar, yolun belirli hücre tipleri için fizyolojik koşullar altında iki dengeli bir anahtar olarak çalışabileceğini ve insülin yanıtının bir eşik fenomeni olabileceğini öne sürdü . Yolun insüline duyarlılığı, serbest yağ asitleri gibi birçok faktör tarafından köreltilebilir, insülin direncine neden olur. Bununla birlikte, daha geniş bir perspektiften bakıldığında, duyarlılık ayarı (duyarlılığın azaltılması dahil), bir organizmanın değişen çevreye veya metabolik koşullara uyum sağlaması için yaygın bir uygulamadır. Örneğin hamilelik, annenin beyinlerine (annenin beyni ve fetal beyni) daha fazla glikoz ayırmak için kaslarının insülin duyarlılığını azaltmak zorunda olduğu metabolik koşulların önemli bir değişikliğidir. Bu, insülin reseptörü substratı (IRS) ve sözde ayarlanabilir eşik hipotezinin özü olan PI3K arasındaki etkileşime müdahale etmek için plasental büyüme faktörünün salgılanmasıyla yanıt eşiğinin yükseltilmesi (yani duyarlılığın başlamasının ertelenmesi) yoluyla elde edilebilir. insülin direnci.
İnsülin direncinin, bir antioksidan savunma mekanizması görevi gören hücre mitokondrilerindeki süperoksit dismutaz tarafından aşırı beslenmeye bir reaksiyon olduğu öne sürülmüştür . Bu bağlantı, insülin direncinin çeşitli nedenleri altında var gibi görünmektedir. Ayrıca, insülin direncinin, hücreleri mitokondriyal ayırıcılara, elektron taşıma zinciri inhibitörlerine veya mitokondriyal süperoksit dismutaz mimetiklerine maruz bırakarak hızla tersine çevrilebileceği bulgusuna da dayanmaktadır .
Taeşhis
Açlık insülin seviyeleri
25 mU / L veya 174 pmol / L'den yüksek bir açlık serum insülin seviyesi, insülin direncini gösterir. Aynı seviyeler son yemekten üç saat sonra da geçerlidir.
Glikoz tolerans testi
Diabetes mellitus teşhisi için kullanılabilecek bir glikoz tolerans testi (GTT) sırasında , açlık hastası 75 gram oral glikoz dozu alır. Ardından, takip eden iki saat boyunca kan şekeri seviyeleri ölçülür.
Yorum, WHO yönergelerine dayanmaktadır . İki saat sonra glisemi az 7.8 mmol / L (140 mg / dl) 7.8 ile 11.0 mmol / L (140 197 mg / dL) 'in bir glisemi olarak kabul edilir, normal olarak kabul edilir : bozulmuş glükoz toleransı (IGT) ve 11.1 mmol / L'den (200 mg / dL) büyük veya ona eşit bir glisemi, diabetes mellitus olarak kabul edilir .
Basit insülin direncinde bir oral glikoz tolerans testi (OGTT) normal veya hafif anormal olabilir. Genellikle, insülin üretiminde yemek sonrası pik kaybını (yemekten sonra) yansıtan erken ölçümlerde yüksek glikoz seviyeleri vardır. Testin uzatılması (birkaç saat daha) , fizyolojik postprandiyal insülin tepkisinin başarısızlığından sonra insülin üretiminde bir aşınmanın bir sonucu olan hipoglisemik bir "düşüş" ortaya çıkarabilir .
Hiperinsülinemik öglisemik klemp
Altın standart insülin direnci araştırmak ve miktarının belirlenmesi için o miktarını ölçer için sözde "hiperinsülinemik öglisemik kelepçe," bir glikoz artan bir telafi etmek için gerekli olan insülin neden olmadan seviyesi hipoglisemi . Bir çeşit glikoz klemp tekniğidir . Test nadiren klinik bakımda yapılır, ancak tıbbi araştırmalarda, örneğin farklı ilaçların etkilerini değerlendirmek için kullanılır. Glikoz infüzyon hızı, diyabet literatüründe genellikle GINF değeri olarak anılır.
İşlem yaklaşık iki saat sürer. Bir yoluyla periferal damar , insülin m başına 10-120 mU olarak infüze edilir 2 başına dakika . İnsülin telafi etmek için enfüzyon , glukoz 20,% 5 ve 5.5 mmol / L arasındaki kan şekeri seviyelerinin muhafaza demlenir. Glikoz infüzyon hızı, her beş ila on dakikada bir kan şekeri seviyelerinin kontrol edilmesiyle belirlenir .
Testin son otuz dakikasındaki glukoz infüzyon hızı, insülin duyarlılığını belirler. Yüksek seviyeler (7.5 mg / dak veya daha yüksek) gerekliyse, hasta insüline duyarlıdır. Çok düşük seviyeler (4.0 mg / dak veya daha düşük) vücudun insülin etkisine dirençli olduğunu gösterir. 4.0 ile 7.5 mg / dakika arasındaki seviyeler kesin değildir ve insülin direncinin erken bir işareti olan "bozulmuş glukoz toleransı" olduğunu düşündürür.
Bu temel teknik, glikoz izleyicilerinin kullanılmasıyla önemli ölçüde geliştirilebilir. Glikoz, kararlı veya radyoaktif atomlarla etiketlenebilir. Yaygın olarak kullanılan izleyiciler 3- olan 3 H glikoz (radyoaktif), 6,6 2 , H-glükoz (stabil) ve 1- 13 ° C Glikoz (kararlı). Hiperinsülinemik dönemin başlamasından önce, 3 saatlik bir izleyici infüzyonu, glikoz üretiminin bazal hızının belirlenmesini sağlar. Klemp sırasında, plazma izleyici konsantrasyonları, tüm vücut insülin ile uyarılan glikoz metabolizmasının ve ayrıca vücut tarafından glikoz üretiminin (yani, endojen glikoz üretimi) hesaplanmasını sağlar.
Modifiye edilmiş insülin bastırma testi
İnsülin direncinin başka bir ölçüsü , Stanford Üniversitesi'nde Gerald Reaven tarafından geliştirilen modifiye edilmiş insülin bastırma testidir . Test, öglisemik kelepçe ile iyi bir korelasyon gösterir ve operatöre daha az bağımlı hata ile. Bu test, metabolik sendromla ilgili geniş çaplı araştırmaları ilerletmek için kullanılmıştır.
Hastalar başlangıçta 25 ug alma oktreotid bir ilk bolus olarak damardan infüzyon (IV) yolu ile 3 ila 5 dakika boyunca normal tuz 5 mL (Sandostatin), ve daha sonra, bir intravenöz infüzyon ile sürekli olarak infüze edilir somatostatin (0.27 ug / m 2 / dak) endojen insülin ve glikoz sekresyonunu bastırmak için. Daha sonra, insülin ve% 20 glikoz 32 oranlarında ve 267 mg / m akıtılır 2 sırasıyla / dak. Kan şekeri sıfır, 30, 60, 90 ve 120 dakikada ve daha sonra testin son yarım saati boyunca her 10 dakikada bir kontrol edilir. Kararlı durum plazma glikoz düzeyini (SSPG) belirlemek için bu son dört değerin ortalaması alınır. 150 mg / dL'nin üzerinde bir SSPG'ye sahip denekler, insüline dirençli olarak kabul edilir.
Alternatifler
"Klemp" tekniğinin karmaşık yapısı (ve bazı hastalarda hipogliseminin potansiyel tehlikeleri) göz önüne alındığında, insülin direncinin ölçümünü basitleştirmek için alternatifler aranmıştır. İlki Homeostatik Model Değerlendirmesiydi (HOMA) ve daha yeni bir yöntem ise Kantitatif insülin duyarlılığı kontrol indeksidir (QUICKI). Her ikisi de insülin direncini hesaplamak için açlık insülin ve glikoz seviyelerini kullanır ve her ikisi de klempleme çalışmalarının sonuçlarıyla makul bir şekilde ilişkilidir.
Önleme ve yönetim
Sağlıklı bir vücut ağırlığını korumak ve fiziksel olarak aktif olmak, insülin direnci geliştirme riskini azaltmaya yardımcı olabilir.
İnsülin direncinin birincil tedavisi egzersiz ve kilo kaybıdır . Hem metformin hem de tiyazolidindionlar insülin direncini iyileştirir. Metformin, prediyabet ve tip 2 diyabet için onaylanmıştır ve insülin direnci için daha sık reçete edilen ilaçlardan biri haline gelmiştir.
Diyabet Önleme Programı (DPP) o egzersiz gösterdi ve diyet neredeyse iki kat daha etkili olduğunu metformin tip 2 diyabete ilerleme riskini azaltmayı. Bununla birlikte, DPP çalışmasındaki katılımcılar 2.8 yılın sonunda kaybettikleri kilonun yaklaşık% 40'ını geri aldılar ve bu da çalışmanın hem yaşam tarzı müdahalesinde hem de kontrol kollarında benzer bir diyabet gelişimi insidansı ile sonuçlandı. Epidemiyolojik çalışmalarda, daha yüksek fiziksel aktivite seviyeleri (günde 90 dakikadan fazla) diyabet riskini% 28 oranında azaltır.
Yüksek amilozlu mısırdan dirençli nişastanın , amylomaize , sağlıklı bireylerde, insülin direnci olan kişilerde ve tip 2 diyabetli bireylerde insülin direncini azalttığı gösterilmiştir.
Bazı çoklu doymamış yağ asitleri türleri ( omega-3 ), insülin direncinin tip 2 diyabete ilerlemesini hafifletebilir, bununla birlikte, omega-3 yağ asitlerinin insülin direncini tersine çevirme kabiliyeti sınırlı görünmektedir ve tip 2 diyabet kurulduktan sonra etkili olmayı bırakırlar