Ş
Şoisbek BALTABAEV
 ·   · 76 Giriş

Spinal musküler atrofi (SMA)

Spinal musküler atrofi (SMA), motor nöron kaybına ve ilerleyici kas kaybına neden olan nadir bir nöromüsküler bozukluktur. Genellikle bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde teşhis edilir ve tedavi edilmezse bebek ölümünün en yaygın genetik nedenidir. Hayatın ilerleyen dönemlerinde de ortaya çıkabilir ve daha sonra hastalığın daha hafif seyrine sahip olabilir. Ortak özellik, ilk önce kol, bacak ve solunum kasları olmak üzere istemli kasların ilerleyen zayıflığıdır. İlişkili sorunlar arasında zayıf kafa kontrolü, yutma güçlüğü, skolyoz ve eklem kontraktürleri sayılabilir.


Başlangıç yaşı ve semptomların şiddeti, spinal musküler atrofinin geleneksel sınıflandırmasının bir dizi türe göre temelini oluşturur.


Spinal kas atrofisi, motor nöronların hayatta kalması için gerekli bir protein olan SMN'yi kodlayan SMN1 genindeki bir anormallikten (mutasyon) kaynaklanır. Omurilikteki bu nöronların kaybı, beyin ve iskelet kasları arasındaki sinyalleri engeller. Diğer bir gen olan SMN2, hastalığı modifiye eden bir gen olarak kabul edilir, çünkü genellikle SMN2 kopyaları ne kadar fazlaysa, hastalığın seyri o kadar hafif olur. SMA tanısı semptomlara dayanır ve genetik testlerle doğrulanır.


Genellikle, SMN1 genindeki mutasyon, her iki ebeveynden de otozomal resesif bir şekilde miras alınır, ancak vakaların yaklaşık% 2'sinde erken gelişim sırasında (de novo) meydana gelir. Dünya çapında spinal musküler atrofi insidansı, Avrupa ve ABD için sırasıyla 7.000'de 1 ve 10.000'de 1 olmak üzere, dünya çapında yaklaşık 4.000 doğumda 1'den 16.000 doğumda yaklaşık 1'e kadar değişmektedir.


Hastalığın doğal seyrindeki sonuçlar, çoğu ağır vakada birkaç aydan daha hafif SMA formlarında normal yaşam beklentisine kadar değişir. 2016 yılında nedensel tedavilerin başlaması sonuçları önemli ölçüde iyileştirdi. Hastalığın genetik nedenini hedefleyen ilaçlar arasında nusinersen, risdiplam ve asemnogene abeparvovec üzerinde gen tedavisi ilaçları bulunur. Destekleyici bakım, fizik tedavi, mesleki terapi, solunum desteği, beslenme desteği, ortopedik müdahaleler ve hareketlilik desteğini içerir. 




image_transcoder.php?o=bx_froala_image&h=1421&dpx=2&t=1609752058Omurilikte spinal musküler atrofiden etkilenen nöronların yeri





Sınıflandırma

SMA, yetişkinler aracılığıyla bebekleri etkileyen geniş bir şiddet aralığında kendini gösterir. Hastalık spektrumu, motor gelişimde ulaşılan en yüksek kilometre taşına göre 3–5 türe ayrılmıştır.


Geleneksel, en yaygın kullanılan sınıflandırma aşağıdaki gibidir:


image_transcoder.php?o=bx_froala_image&h=1422&dpx=2&t=1609752147



Daha yeni sınıflandırmalar, hastaları gerçek fonksiyonel durumlarına göre "oturamayanlar", "bakıcılar" ve "yürüyenler" olarak sınıflandırır.

SMA'lı kişilerde motor gelişim ve hastalığın ilerlemesi genellikle doğrulanmış fonksiyonel ölçekler kullanılarak değerlendirilir - CHOP-INTEND (The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) veya HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) bebeklerde; ve yaşlı hastalarda MFM (Motor Fonksiyon Ölçümü) veya HFMS'nin (Hammersmith Fonksiyonel Motor Skalası) birkaç varyantından biri.

İsimsiz etiket Werdnig-Hoffmann hastalığı (bazen tek bir n ile yanlış yazılmış) Johann Hoffmann ve Guido Werdnig tarafından çocukluk dönemi SMA'sının ilk klinik tanımlarına atıfta bulunur. Kugelberg – Welander hastalığı, SMA'yı kas distrofisinden ayıran Erik Klas Hendrik Kugelberg (1913–1983) ve Lisa Welander'den (1909–2001) sonra anılan Kugelberg – Welander hastalığı terimidir. Nadiren kullanılan Dubowitz hastalığı (Dubowitz sendromu ile karıştırılmamalıdır), ara SMA fenotipi üzerine birkaç çalışma yazan İngiliz nörolog Victor Dubowitz'in adını almıştır. 







Belirti ve bulgular

Semptomlar SMA tipine, hastalığın evresine ve bireysel faktörlere bağlı olarak değişir. Aşağıdaki işaretler ve semptomlar en çok şiddetli SMA tip 0 / I'de görülür:

- Arefleksi, özellikle ekstremitelerde

- Genel kas güçsüzlüğü, zayıf kas tonusu, gevşeklik veya düşme eğilimi

- Gelişimsel kilometre taşlarına ulaşmada zorluk, oturma / ayakta durma / yürüme zorluğu

- Küçük çocuklarda: otururken kurbağa bacağı pozisyonunu benimseme (kalçalar kaçırılır ve dizler bükülür)

- Solunum kaslarının güç kaybı: zayıf öksürük, zayıf ağlama (bebekler), akciğerlerde veya boğazda salgıların birikmesi, solunum sıkıntısı

- Şiddetli SMA tipinde çan şeklindeki gövde (solunum için sadece karın kaslarının kullanılmasından kaynaklanır)

- Dilin fasikülasyonları (seğirmesi)

- Emme veya yutma güçlüğü, yetersiz beslenme 


image_transcoder.php?o=bx_froala_image&h=1423&dpx=2&t=1609752268İnterkostal kasların atrofisine bağlı çan şeklindeki gövdeyi gösteren ve nefes almak için karın kaslarını kullanan röntgen. Çan şeklindeki gövde, SMA'lı kişilere özgü değildir






Nedenleri

Spinal musküler atrofi, SMN1 genindeki bir genetik mutasyona bağlıdır.


İnsan kromozomu 5, 5q13 konumunda neredeyse aynı iki gen içerir: bir telomerik kopya SMN1 ve bir sentromerik kopya SMN2. Sağlıklı bireylerde, SMN1 geni, adından da anlaşılacağı gibi, motor nöronların hayatta kalmasında önemli bir rol oynayan motor nöron proteininin (SMN) hayatta kalmasını kodlar. Öte yandan SMN2 geni - tek bir nükleotiddeki (840.C → T) bir varyasyon nedeniyle - intron 6 ile ekson 8 arasındaki birleşme noktasında alternatif bir eklemeye uğrar ve SMN2 transkriptlerinin sadece% 10-20'si tam olarak kodlanır. motor nöron proteininin (SMN-fl) fonksiyonel hayatta kalması ve transkriptlerin% 80-90'ı hücrede hızla bozulan kesik bir protein bileşiği (SMNΔ7) ile sonuçlanır.


SMA'dan etkilenen bireylerde, SMN1 geni, SMN proteinini doğru şekilde kodlayamayacak şekilde mutasyona uğrar - ya 7. eksonda meydana gelen bir silme ya da diğer nokta mutasyonları nedeniyle (sıklıkla SMN1'in fonksiyonel dönüşümü ile sonuçlanır) SMN2'ye sekans). Bununla birlikte, hemen hemen tüm insanlar, hala küçük miktarlarda SMN proteini kodlayan en az bir işlevsel SMN2 gen kopyasına sahiptir - normal düzeyin yaklaşık% 10-20'si - bazı nöronların hayatta kalmasını sağlar. . Bununla birlikte, uzun vadede, SMN proteininin azalan bulunabilirliği, omuriliğin ve beynin ön boynuzundaki motor nöron hücrelerinin kademeli olarak ölmesine neden olur. Nöral girdi için bu motor nöronlara bağlı olan kaslar artık innervasyonda (denervasyon olarak da adlandırılır) azalmış ve bu nedenle merkezi sinir sisteminden (CNS) daha az girdiye sahiptir. Motor nöronlar yoluyla azalan dürtü iletimi, denerve kasın kasılma aktivitesinin azalmasına yol açar. Sonuç olarak, denerve kaslar progresif atrofiye (israfa) uğrar. 


Genellikle ilk olarak alt ekstremite kasları, ardından üst ekstremite kasları, omurga ve boyun kasları ve daha şiddetli vakalarda akciğer ve çiğneme kasları etkilenir. Proksimal kaslar her zaman distalden daha erken ve daha fazla etkilenir.


SMA semptomlarının ciddiyeti, genel olarak geri kalan SMN2 genlerinin SMN1'in işlev kaybını ne kadar iyi telafi edebileceğiyle ilgilidir. Bu, kısmen kromozomda bulunan SMN2 gen kopyalarının sayısı ile ilgilidir. Sağlıklı bireyler iki SMN2 gen kopyası taşırken, SMA'lı kişiler 1 ile 4 (veya daha fazla) arasında herhangi bir şeye sahip olabilirler, SMN2 kopyalarının sayısı arttıkça hastalığın şiddeti azalır. Bu nedenle, çoğu SMA tip I bebeğin bir veya iki SMN2 kopyası vardır; SMA II ve III'e sahip kişiler genellikle en az üç SMN2 kopyasına sahiptir; ve SMA IV olan kişilerde normalde en az dördü vardır. Bununla birlikte, semptom şiddeti ile SMN2 kopya sayısı arasındaki korelasyon mutlak değildir ve hastalık fenotipini etkileyen başka faktörler var gibi görünmektedir.


Spinal musküler atrofi, otozomal resesif bir modelde kalıtılır; bu, kusurlu genin bir otozom üzerinde bulunduğu anlamına gelir. Bozukluğu miras almak için kusurlu genin iki kopyası - her ebeveynden bir tane - gerekir: ebeveynler taşıyıcı olabilir ve kişisel olarak etkilenmez. Vakaların yaklaşık% 2-4'ünde SMA de novo (yani herhangi bir kalıtsal neden olmaksızın) görünmektedir.


Omurga kas atrofisi, etnik gruplar arasında ortaya çıkma oranında önemli farklılıklar gösteren orak hücre hastalığı ve kistik fibroz gibi iyi bilinen diğer otozomal resesif bozuklukların aksine, tüm etnik gruplardan bireyleri etkiler. SMA'nın her türden ve tüm etnik gruplardaki genel yaygınlığı, 10.000 kişide 1 aralığındadır; gen frekansı 1: 100 civarındadır, bu nedenle yaklaşık 50 kişiden biri taşıyıcıdır. Taşıyıcı olmanın sağlık açısından bilinen hiçbir sonucu yoktur. Bir kişi taşıyıcı statüsünü ancak çocuğunun SMA'dan etkilenmesi durumunda veya SMN1 geninin dizilenmesini sağlayarak öğrenebilir.


Etkilenen kardeşler genellikle çok benzer bir SMA formuna sahiptir. Bununla birlikte, kardeşler arasında farklı SMA türlerinin meydana gelmesi vardır - nadir olmakla birlikte, bu vakalar, NAIP genini içermeyen SMN geninin ek de novo delesyonlarından veya SMN2 kopya sayılarındaki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. 



image_transcoder.php?o=bx_froala_image&h=1424&dpx=2&t=1609752370Spinal musküler atrofi, otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir.





Teşhis

SMA spektrumundaki en şiddetli tezahür, azalmış veya hiç fetal hareketler olmaması nedeniyle hamileliğin sonlarında anneler tarafından fark edilebilir. Semptomlar kritiktir (solunum sıkıntısı ve yetersiz beslenme dahil), en hafif SMA fenotipinin (yetişkin başlangıçlı) aksine, kas güçsüzlüğünün onlarca yıl sonra ortaya çıkabileceği ve tekerlekli sandalye kullanımına ancak hayatın ilerleyebileceği en hafif SMA fenotipinin aksine genellikle haftalar içinde ölümle sonuçlanan kritiktir. beklenti değişmedi.


SMA spektrumunun tanısal genetik testlere yol açan daha yaygın klinik belirtileri:

- Asemptomatik bir dönemden önce (çoğu şiddetli tip 0 hariç tümü) ilerleyen iki taraflı kas güçsüzlüğü (genellikle eller ve ayaklardan daha fazla kol ve bacak)

- Nefes alırken göğüs duvarının düzleşmesi ve nefes alırken göbek çıkıntısı.

- olmayan reflekslerle ilişkili hipotoni.


Yukarıdaki semptomlar SMA'ya işaret ederken, teşhis ancak vakaların% 95'inden fazlasında neden olan SMN1 geninin ekson 7'sinin bi-allelik delesyonu için genetik test yoluyla mutlak kesinlik ile doğrulanabilir. Genetik testler genellikle bir kan örneği kullanılarak yapılır ve MLPA, SMN2 gen kopyalarının sayısını belirlemeye de izin verdiği için daha sık kullanılan genetik test tekniklerinden biridir. 




Preimplantasyon testi

Preimplantasyon genetik tanı, in vitro fertilizasyon sırasında SMA'dan etkilenen embriyoları taramak için kullanılabilir. 



Doğum öncesi test

SMA için doğum öncesi test, koryon villus örneklemesi, hücresiz fetal DNA analizi ve diğer yöntemlerle mümkündür. 



Taşıyıcı testi

SMN1 silinmesinin taşıyıcıları olma riski taşıyan ve dolayısıyla SMA'dan etkilenen yavrulara sahip olma riski taşıyan kişiler, bir kan veya tükürük numunesi kullanarak taşıyıcı analizine girebilirler. Amerikan Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanları Koleji, hamile kalmayı düşünen tüm kişilerin taşıyıcı olup olmadıklarını görmek için test edilmesini tavsiye ediyor. SMA'nın taşıyıcı sıklığı, talasemi gibi diğer bozukluklarla karşılaştırılabilir ve bir kuzey Hindistan kohortunda 38'de 1 olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, genetik testler, vakaların yaklaşık% 2'sinin neden olduğu risk altındaki tüm bireyleri belirleyemeyecektir. de novo mutasyonları ve normal popülasyonların% 5'i aynı kromozom üzerinde iki SMN1 kopyasına sahiptir, bu da iki kopyalı bir kromozoma ve sıfır kopyalı ikinci bir kromozoma sahip olarak bir taşıyıcı olmayı mümkün kılar. Taşıyıcı durumu geleneksel bir genetik test ile doğru bir şekilde tespit edilmeyeceğinden, bu durum yanlış bir negatif sonuca yol açacaktır. 




Yenidoğan taraması

Hastalığın erken evrelerinde en etkili görünen tedavilerin mevcudiyeti göz önüne alındığında, bazı uzmanlar tüm yeni doğan çocukları SMA için rutin olarak test etmeyi önerdi. 2018'de, SMA için yenidoğan taraması ABD'nin önerilen yenidoğan tarama testleri listesine eklendi ve Mayıs 2020 itibarıyla 33 ABD eyaletinde kabul edildi. 2020'den beri, SMA yenidoğan taraması Hollanda'da zorunludur. Ayrıca Avustralya, Belçika, Çin, Almanya, İtalya, Japonya, Tayvan ve ABD'de SMA için yenidoğan taramasına yönelik pilot projeler gerçekleştirildi. 








Yönetim

SMA'nın yönetimi, ciddiyet ve türe göre değişir. En şiddetli formlarda (0/1 tipleri), bireyler, acil müdahale gerektiren en büyük kas zayıflığına sahiptir. En az şiddetli biçim (tip 4 / yetişkin başlangıç) ise, bireyler yaşamın ilerleyen dönemlerine (on yıllara) kadar bakımın belirli yönlerini aramayabilir. SMA türleri ve her bir türdeki bireyler farklılık gösterse de, bir bireyin bakımının belirli yönleri farklılık gösterebilir. 


İlaç tedavisi

Nusinersen (Spinraza), spinal musküler atrofiyi tedavi etmek için kullanılır. SMN2 geninin alternatif eklemesini değiştiren bir antisens nükleotiddir. İntratekal enjeksiyonla doğrudan merkezi sinir sistemine verilir. Nusinersen, SMA'lı bebeklerde sağkalımı uzatır ve motor fonksiyonları iyileştirir. 2016'da ABD'de ve 2017'de AB'de kullanım için onaylandı.

Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), SMN1 transgenini iletmek için bir vektör olarak kendi kendini tamamlayan adeno-ilişkili virüs tipi 9 (scAAV-9) kullanan bir gen terapisi tedavisidir. Terapi, ABD'de 2019'da 24 aylıktan küçük çocuklar için intravenöz bir formülasyon olarak onaylandı. Avrupa ve Japonya'da onay ertesi yıl verildi.

Risdiplam (Evrysdi) sıvı halde ağızdan alınan bir ilaçtır. Ekleme modelini değiştirerek SMN2 geni tarafından üretilen fonksiyonel hayatta kalan motor nöron proteini miktarını artırarak çalışan bir piridazin türevidir. Risdiplam, Ağustos 2020'de Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylandı. 


Nefes

Solunum sistemi etkilenen en yaygın sistemdir ve komplikasyonlar SMA tip 0/1 ve 2'de önde gelen ölüm nedenidir. SMA tip 3 benzer solunum problemlerine sahip olabilir, ancak daha nadirdir. Sinirden uyarı gelmemesi nedeniyle interkostal kasların zayıflaması nedeniyle ortaya çıkan komplikasyonlar. Diyafram, interkostal kaslardan daha az etkilenir. Bir kez zayıflatıldığında, kaslar nefes alma ve öksürme ile diğer işlevlere yardımcı olacak aynı işlevsel kapasiteyi asla tam olarak geri kazanmaz. Bu nedenle nefes almak daha zordur ve yeterli oksijen alamama / sığ solunum ve hava yolu salgılarının yetersiz temizlenmesi riski oluşturur. Bu sorunlar daha çok uyurken, kaslar daha gevşediğinde ortaya çıkar. Farinksteki kasların yutulması etkilenebilir, bu da kötü bir öksürük mekanizması ile birlikte aspirasyona yol açar, enfeksiyon / pnömoni olasılığını artırır. Salgıların harekete geçirilmesi ve temizlenmesi, postüral drenajlı manuel veya mekanik göğüs fizyoterapisini ve manuel veya mekanik öksürük yardım cihazını içerir. Solunuma yardımcı olmak için, non-invaziv ventilasyon (BiPAP) sıklıkla kullanılır ve bazen daha şiddetli vakalarda trakeostomi yapılabilir; trakeostomi konuşma gelişimini engellemesine rağmen her iki ventilasyon yöntemi de hayatta kalma süresini benzer bir dereceye kadar uzatır. 


Beslenme

SMA türü ne kadar şiddetli olursa, beslenme ile ilgili sağlık sorunlarına sahip olma olasılığı o kadar yüksektir. Sağlık sorunları arasında beslenme güçlüğü, çene açma, çiğneme ve yutma yer alabilir. Bu tür zorlukları olan bireyler, aşırı veya yetersiz beslenme, gelişememe ve aspirasyon riski altında olabilir. Özellikle yürüyemeyen kişilerde (daha şiddetli SMA türleri) diğer beslenme sorunları arasında mideden yeterince hızlı geçmeyen yiyecekler, mide reflü, kabızlık, kusma ve şişkinlik yer alır. Burada, SMA tip I'de ve daha şiddetli tip II hastalarında beslenme tüpü veya gastrostomi olması gerekli olabilir. Ek olarak, SMA'dan kaynaklanan metabolik anormallikler, kaslardaki yağ asitlerinin β-oksidasyonunu bozar ve organik asidemiye ve sonuçta özellikle oruç tutarken kas hasarına yol açabilir. SMA'lı kişilerin, özellikle hastalığın daha şiddetli formlarına sahip olanların, yağ alımını azaltmaları ve uzun süreli oruç tutmaktan kaçınmaları (yani sağlıklı insanlardan daha sık yemek yemeleri) ve aspirasyonu önlemek için daha yumuşak yiyecekler seçmeleri önerilmektedir. Akut bir hastalık sırasında, özellikle çocuklarda, beslenme sorunları ilk olarak ortaya çıkabilir veya mevcut bir sorunu (örneğin: aspirasyon) şiddetlendirebilir ve ayrıca elektrolit ve kan şekeri bozuklukları gibi başka sağlık sorunlarına neden olabilir. 


Ortopedi

SMA'daki zayıf kaslarla ilişkili iskelet sorunları arasında sınırlı hareket aralığına sahip sıkı eklemler, kalça çıkıkları, omurga deformitesi, osteopeni, kırık ve ağrı riskinde artış yer alır. Normalde omurga gibi eklemleri stabilize eden zayıf kaslar, kifoz ve / veya skolyoz ve eklem kontraktürü gelişmesine yol açar. Omurga füzyonu bazen SMA I / II'li kişilerde, deforme olmuş omurganın akciğerler üzerindeki baskısını hafifletmek için 8-10 yaşına geldiklerinde yapılır. Ayrıca, hareketsiz bireyler, hareketlilik cihazlarında duruş ve pozisyonun yanı sıra hareket açıklığı egzersizleri ve kemik güçlendirme komplikasyonları önlemek için önemli olabilir. SMA hastaları ayrıca çeşitli fizyoterapi, mesleki terapi ve fizik tedaviden büyük ölçüde yararlanabilir.

Ortez cihazlar vücudu desteklemek ve yürümeye yardımcı olmak için kullanılabilir. Örneğin, ayağı stabilize etmek ve yürüyüşe yardımcı olmak için AFO'lar (ayak bileği-ayak ortezleri) gibi ortezler, gövdeyi stabilize etmek için TLSO'lar (torasik lomber sakral ortezler) kullanılır. Yardımcı teknolojiler, hareketi ve günlük aktiviteyi yönetmeye yardımcı olabilir ve yaşam kalitesini büyük ölçüde artırabilir. 


Diğer

Kalp, rutin bir endişe konusu olmamasına rağmen, SMA ile belirli kalp rahatsızlıkları arasında bir bağlantı olduğu ileri sürülmüştür.

SMA'lı çocukların davranışları genel popülasyondan farklı değildir; bilişsel gelişimleri biraz daha hızlı olabilir ve zekalarının belirli yönleri ortalamanın üzerindedir. Engelliliklerine rağmen, SMA'dan etkilenen insanlar yaşamdan yüksek derecede memnuniyet bildiriyorlar.

SMA'da palyatif bakım, dünya çapında standart olarak benimsenmesi için tavsiye edilen Spinal Musküler Atrofide Standart Bakım Konsensüs Bildirisinde standartlaştırılmıştır. 







Prognoz

Farmakolojik tedavi eksikliğinde, SMA hastaları zamanla kötüleşme eğilimindedir. Son zamanlarda, agresif ve proaktif destekleyici solunum ve beslenme desteği ile şiddetli SMA hastalarında sağkalım artmıştır.

Tedavi edilmeden bırakılırsa, SMA tip 0 teşhisi konulan ve ben 4 yaşına gelemeyen çocukların çoğu, tekrarlayan solunum problemleri birincil ölüm nedenidir. Uygun bakımla, daha hafif SMA tip I vakaları (tüm SMA1 vakalarının yaklaşık% 10'unu oluşturur) yetişkinlikte yaşarlar. SMA tip I'de uzun vadeli sağkalım yeterince kanıtlanmamıştır; ancak solunum desteğindeki son gelişmeler mortaliteyi düşürmüş görünmektedir.

Tedavi edilmeyen SMA tip II'de hastalığın seyri daha yavaştır ve yaşam beklentisi sağlıklı popülasyona göre daha azdır. 20 yaşından önce ölüm sıktır, ancak SMA'lı birçok insan ebeveyn ve büyükanne olmak için yaşamaktadır. Bakım standartlarına uyulursa, SMA tip III normal veya normale yakın yaşam beklentisine sahiptir. Tip IV, yetişkin başlangıçlı SMA genellikle yalnızca hareketlilik bozukluğu anlamına gelir ve yaşam beklentisini etkilemez. 





Araştırma yönleri

SMA'nın altında yatan genetik neden 1995 yılında tanımlandığından beri, öncelikle motor nöronlarda SMN proteininin kullanılabilirliğini artırmaya odaklanan çeşitli terapötik yaklaşımlar önerilmiş ve araştırılmıştır. Ana araştırma yönleri aşağıdaki gibidir: 



SMN1 gen değişimi

SMA'da gen terapisi, bir viral vektör kullanarak hücre çekirdeğine özel olarak hazırlanmış nükleotid dizisini (bir SMN1 transgeni) ekleyerek SMN1 gen işlevini eski haline getirmeyi amaçlar; scAAV-9 ve scAAV-10, araştırılan birincil viral vektörlerdir. 2019'da bir AAV9 tedavisi onaylandı: Onasemnogene abeparvovec.

Sadece bir program klinik aşamaya ulaştı. SMA için gen terapisi geliştirme çalışmaları da Paris'teki Institut de Myologie ve Oxford Üniversitesi'nde yürütülmektedir. 2018'de Biogen, SMA'yı tedavi etmek için bir gen terapisi ürünü üzerinde çalıştığını duyurdu. 



SMN2 alternatif ekleme modülasyonu

Bu yaklaşım, tam uzunluktaki SMN proteininin daha yüksek yüzdesini kodlamaya zorlamak için SMN2 geninin alternatif eklemesini değiştirmeyi amaçlamaktadır. SMN2 genini işlevsel olarak SMN1 genine dönüştürmeye çalıştığı için bazen buna gen dönüşümü de denir. Onaylanmış ilaçlar nusinersen ve risdiplam'ın tedavi mekanizmasıdır.

Ek bir ekleme modülatörü, ağızdan uygulanan ve Novartis tarafından geliştirilen tescilli küçük moleküllü deneysel bir ilaç olan branaplam (LMI070, NVS-SM1) adlı klinik geliştirme aşamasına ulaştı. Ekim 2017 itibariyle, bileşik SMA tip 1 olan bebeklerde faz II klinik denemede kalırken, diğer hasta kategorilerindeki denemeler geliştirme aşamasındadır.

RG3039, durdurulan klinik aşama moleküllerinden, aynı zamanda Kinazolin495 olarak da bilinen tescilli bir kinazolin türeviydi ve Mart 2014'te Pfizer'a lisans verilmişti, sadece faz I denemelerini tamamladıktan kısa bir süre sonra durduruldu. PTK-SMA1, Paratek Pharmaceuticals tarafından geliştirilen ve 2010'da klinik gelişime girmek üzere olan tetrasiklin grubunun tescilli bir küçük moleküllü ekleme modülatörüydü ancak hiçbir zaman gerçekleşmedi. RG7800, Hoffmann-La Roche tarafından geliştirilen ve faz I testinden geçen RG7916'ya benzer bir moleküldür.

Temel araştırmalar, sodyum ortovanadat ve aklarubisin gibi SMN2 eklemesini in vitro modifiye eden diğer bileşikleri de belirlemiştir. Nusinersen ile aynı hücresel hedefe sahip morfolino tipi antisens oligonükleotidler, University College London ve Oxford Üniversitesi de dahil olmak üzere yoğun bir araştırma konusu olmaya devam etmektedir.



SMN2 gen aktivasyonu

Bu yaklaşım, SMN2 geninin ekspresyonunu (aktivitesini) artırmayı, böylece mevcut tam uzunlukta SMN proteini miktarını artırmayı amaçlamaktadır.

- Popüler bir astım ilacı olan oral salbutamol (albuterol), SMA'da hem in vitro hem de SMA tip 2 ve 3 olan hastaları içeren üç küçük ölçekli klinik çalışmada terapötik potansiyel gösterdi ve ayrıca solunum yolu faydaları sundu.


Birkaç bileşik başlangıçta umut vaat etti, ancak klinik çalışmalarda etkinlik gösteremedi:

- Butiratlar (sodyum bütirat ve sodyum fenilbütirat) in vitro çalışmalarda bazı umutlar vermiştir, ancak semptomatik kişilerde yapılan bir klinik araştırma, bunların etkinliğini doğrulamamıştır. Pre-semptomatik tip 1-2 bebeklerde başka bir klinik çalışma 2015 yılında tamamlandı, ancak hiçbir sonuç yayınlanmadı.

- Valproik asit (VPA), 1990'larda ve 2000'lerde deneysel olarak SMA'da kullanıldı, çünkü in vitro araştırmalar orta derecede etkinliğini önerdi. Bununla birlikte, büyük bir klinik denemeye tabi tutulduğunda ulaşılabilir konsantrasyonlarda hiçbir etkinlik göstermedi. SMA hastalarının bir alt kümesinde etkili olabileceği, ancak eyleminin diğerlerinde yağ asidi translokazıyla bastırılabileceği de öne sürülmüştür. Diğerleri, aslında SMA semptomlarını kötüleştirebileceğini savunuyor. Uzun süreli kullanıma bağlı ciddi yan etki riski nedeniyle şu anda kullanılmamaktadır. 2019 meta analizi, VPA'nın işlevsel puanı iyileştirmeden bile fayda sağlayabileceğini öne sürdü.

- Hidroksikarbamidin (hidroksiüre) fare modellerinde etkili olduğu gösterilmiş ve daha sonra Danimarka, Novo Nordisk tarafından ticari olarak araştırılmıştır, ancak sonraki klinik çalışmalarda SMA hastaları üzerinde hiçbir etkisi gösterilmemiştir.


SMN2 aktivitesini in vitro artıran ancak klinik aşamaya getirmeyen bileşikler arasında büyüme hormonu, çeşitli histon deasetilaz inhibitörleri, benzamid M344, hidroksamik asitler (CBHA, SBHA, entinostat, panobinostat, trichostatin A, vorinostat), prolaktin ve doğal resveratrol ve curcumin gibi polifenol bileşikleri. Bir p38 yolağı aktivatörü olan selekoksib, bazen tek bir hayvan çalışmasına dayalı olarak SMA'lı kişiler tarafından etiket dışı olarak kullanılmaktadır, ancak bu tür bir kullanım klinik aşamalı araştırmalarla desteklenmemektedir. 




SMN stabilizasyonu

SMN stabilizasyonu, SMN2 geni tarafından kodlanan kısa ömürlü kusurlu protein olan SMNΔ7 proteinini stabilize etmeyi amaçlar, böylece nöronal hücreleri sürdürebilir.

Klinik aşamaya hiçbir bileşik alınmamıştır. Aminoglikozitler, iki çalışmada SMN proteini kullanılabilirliğini artırma kapasitesi gösterdi. Indoprofen in vitro bazı vaatlerde bulundu.



Nöroproteksiyon

Nöroprotektif ilaçlar, düşük SMN proteini seviyelerinde bile motor nöronların hayatta kalmasını sağlamayı amaçlar.

- Olesoxime, Fransız şirketi Trophos tarafından geliştirilen tescilli bir nöroprotektif bileşiktir ve daha sonra Hoffmann-La Roche tarafından satın alınmıştır ve SMA tip 2 ve 3'ü olan insanları içeren bir faz II klinik denemede stabilize edici etki göstermiştir. 2018 yılında geliştirilmesine son verilmiştir. Spinraza ile rekabet ve açık etiketli bir uzatma denemesinden beklenenden daha kötü veriler geliyor.


Etkinlik göstermeyen klinik olarak incelenen bileşikler arasında, tirotropin salgılayan hormon (TRH), açık etiketli, kontrolsüz bir klinik araştırmada bir miktar ümit vaat etti, ancak sonraki çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada etkili olduğunu kanıtlamadı. Amiyotrofik lateral sklerozda hafif klinik yararı olan bir ilaç olan Riluzole'ün SMA'da benzer şekilde test edilmesi önerildi, ancak SMA tip 2 ve 3'te 2008-2010 denemesi tatmin edici sonuçların olmaması nedeniyle erken durduruldu.

In vitro araştırmada bazı nöroprotektif etkiye sahip olan ancak in vivo çalışmalara hiç taşınmayan bileşikler arasında p-laktam antibiyotikler (örneğin seftriakson) ve follistatin bulunur. 




Kas restorasyonu

Bu yaklaşım, nöronlar yerine kas dokusunu hedefleyerek SMA'nın etkisine karşı koymayı amaçlamaktadır.

CK-2127107 (CK-107), Cytokinetics tarafından Astellas ile işbirliği içinde geliştirilmiş bir iskelet troponin aktivatörüdür. İlaç, nöral sinyallerin azalmasına rağmen kas reaktivitesini artırmayı amaçlamaktadır. Ekim 2016 itibariyle, molekül, SMA tip 2, 3 ve 4 olan ergen ve yetişkinlerde bir faz II klinik denemesindedir. 




Kök hücreler

2013-2014'te, İtalya'daki az sayıda SMA1 çocuğuna Dayanıklılık dolandırıcılığını takiben mahkeme emriyle kök hücre enjeksiyonları yapıldı, ancak tedavinin hiçbir etkisi olmadığı bildirildi.

Kök hücreler hiçbir zaman SMA için tanınan herhangi bir tedavinin bir parçasını oluşturmazken, genellikle gevşek düzenleyici denetime sahip ülkelerde bulunan bir dizi özel şirket, çok çeşitli bozukluklar için bir "tedavi" olarak medya yutturmacasından ve pazar kök hücre enjeksiyonlarından yararlanmaktadır. SMA dahil. Tıbbi fikir birliği, bu tür prosedürlerin önemli bir risk taşırken klinik bir fayda sağlamadığı, bu nedenle SMA'lı kişilerin bunlara karşı tavsiye edildiği yönündedir. 



Kayıtlar

Avrupa Birliği'nde SMA'lı kişiler, ayrıntılarını TREAT-NMD tarafından yönetilen kayıtlara girerek klinik araştırmaya katılabilir. 





REFERANSLAR 

  1.  "Spinal muscular atrophy". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Retrieved 27 May 2019.
  2. ^ Jump up to:a b c d e f g "Spinal Muscular Atrophy". NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved 27 May 2019.
  3. ^ "Spinal muscular atrophy". nhs.uk. 23 October 2017. Retrieved 24 October 2020.
  4. ^ Jump up to:a b "Spinal muscular atrophy: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov. Retrieved 24 October 2020.
  5. ^ "Spinal Muscular Atrophy (SMA) | Boston Children's Hospital". www.childrenshospital.org. Retrieved 25 October2020.
  6. ^ "FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality". FDA. 24 May 2019. Retrieved 27 May 2019.
  7. ^ "Spinal Muscular Atrophy Fact Sheet | National Institute of Neurological Disorders and Stroke". NINDS. Retrieved 27 May 2019.
  8. ^ Jump up to:a b c d e "Spinal muscular atrophy". Genetics Home Reference. Retrieved 27 May 2019.
  9. ^ Jump up to:a b "Spinal Muscular Atrophy". NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved 27 May 2019.
  10. ^ Jump up to:a b c "Spinal muscular atrophy". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Retrieved 27 May 2019.
  11. ^ "Spinal Muscular Atrophy - Conditions | Children's National". childrensnational.org. Retrieved 25 October 2020.
  12. ^ Prior, Thomas W.; Leach, Meganne E.; Finanger, Erika (1993), Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Spinal Muscular Atrophy", GeneReviews®, Seattle (WA): University of Washington, Seattle, PMID 20301526, retrieved 25 October 2020
  13. ^ Verhaart, Ingrid E. C.; Robertson, Agata; Leary, Rebecca; McMacken, Grace; König, Kirsten; Kirschner, Janbernd; Jones, Cynthia C.; Cook, Suzanne F.; Lochmüller, Hanns (July 2017). "A multi-source approach to determine SMA incidence and research ready population". Journal of Neurology. 264(7): 1465–1473. doi:10.1007/s00415-017-8549-1. ISSN 0340-5354. PMC 5502065. PMID 28634652.
  14. ^ Main M, Kairon H, Mercuri E, Muntoni F (2003). "The Hammersmith functional motor scale for children with spinal muscular atrophy: a scale to test ability and monitor progress in children with limited ambulation". European Journal of Paediatric Neurology. 7 (4): 155–9. doi:10.1016/S1090-3798(03)00060-6. PMID 12865054.
  15. ^ Krosschell KJ, Maczulski JA, Crawford TO, Scott C, Swoboda KJ (July 2006). "A modified Hammersmith functional motor scale for use in multi-center research on spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders. 16 (7): 417–26. doi:10.1016/j.nmd.2006.03.015. PMC 3260054. PMID 16750368.
  16. ^ O'Hagen JM, Glanzman AM, McDermott MP, Ryan PA, Flickinger J, Quigley J, Riley S, Sanborn E, Irvine C, Martens WB, Annis C, Tawil R, Oskoui M, Darras BT, Finkel RS, De Vivo DC (October 2007). "An expanded version of the Hammersmith Functional Motor Scale for SMA II and III patients". Neuromuscular Disorders. 17 (9–10): 693–7. doi:10.1016/j.nmd.2007.05.009. PMID 17658255. S2CID 10365924.
  17. ^ Glanzman AM, O'Hagen JM, McDermott MP, Martens WB, Flickinger J, Riley S, Quigley J, Montes J, Dunaway S, Deng L, Chung WK, Tawil R, Darras BT, De Vivo DC, Kaufmann P, Finkel RS, et al. (Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for Spinal Muscular Atrophy (PNCR)) (December 2011). "Validation of the Expanded Hammersmith Functional Motor Scale in spinal muscular atrophy type II and III". Journal of Child Neurology. 26 (12): 1499–507. doi:10.1177/0883073811420294. PMID 21940700. S2CID 206549483.
  18. ^ Dubowitz V (January 2009). "Ramblings in the history of spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders. 19 (1): 69–73. doi:10.1016/j.nmd.2008.10.004. PMID 18951794. S2CID 37576912.
  19. ^ Jump up to:a b c Oskoui M, Darras BT, DeVivo DC (2017). "Chapter 1". In Sumner CJ, Paushkin S, Ko CP (eds.). Spinal Muscular Atrophy: Disease Mechanisms. Elsevier. ISBN 978-0-12-803685-3.
  20. ^ Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, Penchaszadeh GK, Wilhelmsen KC, Daniels R, Davies KE, Leppert M, Ziter F, Wood D (April 1990). "Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3". Nature. 344 (6266): 540–1. Bibcode:1990Natur.344..540B. doi:10.1038/344540a0. PMID 2320125. S2CID 4259327.
  21. ^ "Spinal muscular atrophy". Genetics Home Reference. Retrieved 15 May 2019.
  22. ^ Jump up to:a b Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M (January 1995). "Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene". Cell. 80 (1): 155–65. doi:10.1016/0092-8674(95)90460-3. PMID 7813012. S2CID 14291056.
  23. ^ Passini MA, Bu J, Richards AM, Kinnecom C, Sardi SP, Stanek LM, Hua Y, Rigo F, Matson J, Hung G, Kaye EM, Shihabuddin LS, Krainer AR, Bennett CF, Cheng SH (March 2011). "Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe spinal muscular atrophy". Science Translational Medicine. 3 (72): 72ra18. doi:10.1126/scitranslmed.3001777. PMC 3140425. PMID 21368223.
  24. ^ Jump up to:a b c d e f Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Schroth M, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford TO, Trela A (August 2007). "Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy". Journal of Child Neurology. 22 (8): 1027–49. doi:10.1177/0883073807305788. PMID 17761659. S2CID 6478040.
  25. ^ Jedrzejowska M, Milewski M, Zimowski J, Borkowska J, Kostera-Pruszczyk A, Sielska D, Jurek M, Hausmanowa-Petrusewicz I (2009). "Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease". Acta Biochimica Polonica. 56 (1): 103–8. doi:10.18388/abp.2009_2521. PMID 19287802.
  26. ^ Su YN, Hung CC, Lin SY, Chen FY, Chern JP, Tsai C, Chang TS, Yang CC, Li H, Ho HN, Lee CN (February 2011). Schrijver I (ed.). "Carrier screening for spinal muscular atrophy (SMA) in 107,611 pregnant women during the period 2005-2009: a prospective population-based cohort study". PLOS ONE. 6(2): e17067. Bibcode:2011PLoSO...617067S. doi:10.1371/journal.pone.0017067. PMC 3045421. PMID 21364876.
  27. ^ Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, Akmaev VR, Zhou Z, Rohlfs EM, Flynn K, Hendrickson BC, Scholl T, Sirko-Osadsa DA, Allitto BA (January 2012). "Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens". European Journal of Human Genetics. 20 (1): 27–32. doi:10.1038/ejhg.2011.134. PMC 3234503. PMID 21811307.
  28. ^ Jump up to:a b Ottesen EW (January 2017). "ISS-N1 makes the First FDA-approved Drug for Spinal Muscular Atrophy". Translational Neuroscience. 8 (1): 1–6. doi:10.1515/tnsci-2017-0001. PMC 5382937. PMID 28400976.
  29. ^ "Carrier Screening in the Age of Genomic Medicine – ACOG". www.acog.org. Retrieved 24 February 2017.
  30. ^ Nilay, M, Moirangthem, A, Saxena, D, Mandal, K, Phadke, SR (October 2020). "Carrier frequency of SMN1 related spinal muscular atrophy in north Indian population: The need for population based screening program". American Journal of Medical Genetics Part A: 1–4. doi:10.1002/ajmg.a.61918.
  31. ^ Prior TW (November 2008). "Carrier screening for spinal muscular atrophy". Genetics in Medicine. 10 (11): 840–2. doi:10.1097/GIM.0b013e318188d069. PMC 3110347. PMID 18941424.
  32. ^ Ar Rochmah M, Awano H, Awaya T, Harahap NI, Morisada N, Bouike Y, Saito T, Kubo Y, Saito K, Lai PS, Morioka I, Iijima K, Nishio H, Shinohara M (November 2017). "Spinal muscular atrophy carriers with two SMN1 copies". Brain & Development. 39 (10): 851–860. doi:10.1016/j.braindev.2017.06.002. PMID 28676237. S2CID 26504674.
  33. ^ Serra-Juhe C, Tizzano EF (December 2019). "Perspectives in genetic counseling for spinal muscular atrophy in the new therapeutic era: early pre-symptomatic intervention and test in minors". European Journal of Human Genetics. 27 (12): 1774–1782. doi:10.1038/s41431-019-0415-4. PMC 6871529. PMID 31053787.
  34. ^ Glascock J, Sampson J, Haidet-Phillips A, Connolly A, Darras B, Day J, et al. (29 May 2018). "Treatment Algorithm for Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy through Newborn Screening". Journal of Neuromuscular Diseases. 5(2): 145–158. doi:10.3233/JND-180304. PMC 6004919. PMID 29614695.
  35. ^ Dangouloff T, Burghes A, Tizzano EF, Servais L (January 2020). "244th ENMC international workshop: Newborn screening in spinal muscular atrophy May 10-12, 2019, Hoofdorp, The Netherlands". Neuromuscular Disorders. 30(1): 93–103. doi:10.1016/j.nmd.2019.11.002. PMID 31882184.
  36. ^ Lopes JM (16 July 2018). "SMA Added to List of Recommended Screenings for Disease Given to..." SMA News Today. Retrieved 4 May 2020.
  37. ^ Stephenson K (5 July 2018). "SMA Added to National List of Disorders to Screen for at Birth". Muscular Dystrophy Association. Retrieved 4 May 2020.
  38. ^ "Recommended Uniform Screening Panel". Official web site of the U.S. Health Resources & Services Administration. 3 July 2017. Retrieved 4 May 2020.
  39. ^ McCall S. "Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy". Cure SMA. Retrieved 4 May 2020.
  40. ^ Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (23 July 2019). "Neonatal screening for spinal muscular atrophy - Advisory report - The Health Council of the Netherlands". www.healthcouncil.nl. Retrieved 4 May 2020.
  41. ^ Kariyawasam DS, Russell JS, Wiley V, Alexander IE, Farrar MA (March 2020). "The implementation of newborn screening for spinal muscular atrophy: the Australian experience". Genetics in Medicine. 22 (3): 557–565. doi:10.1038/s41436-019-0673-0. PMID 31607747. S2CID 204459317.
  42. ^ Boemer F, Caberg JH, Dideberg V, Dardenne D, Bours V, Hiligsmann M, et al. (May 2019). "Newborn screening for SMA in Southern Belgium". Neuromuscular Disorders. 29 (5): 343–349. doi:10.1016/j.nmd.2019.02.003. PMID 31030938. S2CID 72332212.
  43. ^ Lin Y, Lin CH, Yin X, Zhu L, Yang J, Shen Y, et al. (2019). "Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy in China Using DNA Mass Spectrometry". Frontiers in Genetics. 10: 1255. doi:10.3389/fgene.2019.01255. PMC 6928056. PMID 31921298.
  44. ^ Vill K, Kölbel H, Schwartz O, Blaschek A, Olgemöller B, Harms E, et al. (31 October 2019). "One Year of Newborn Screening for SMA - Results of a German Pilot Project". Journal of Neuromuscular Diseases. 6 (4): 503–515. doi:10.3233/JND-190428. PMC 6918901. PMID 31594245.
  45. ^ Shinohara M, Niba ET, Wijaya YO, Takayama I, Mitsuishi C, Kumasaka S, Kondo Y, Takatera A, Hokuto I, Morioka I, Ogiwara K (December 2019). "A Novel System for Spinal Muscular Atrophy Screening in Newborns: Japanese Pilot Study". International Journal of Neonatal Screening. 5 (4): 41. doi:10.3390/ijns5040041.
  46. ^ Chien YH, Chiang SC, Weng WC, Lee NC, Lin CJ, Hsieh WS, et al. (November 2017). "Presymptomatic Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Through Newborn Screening". The Journal of Pediatrics. 190: 124–129.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.06.042. PMID 28711173. S2CID 20621772.
  47. ^ Kraszewski JN, Kay DM, Stevens CF, Koval C, Haser B, Ortiz V, et al. (June 2018). "Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state". Genetics in Medicine. 20 (6): 608–613. doi:10.1038/gim.2017.152. PMID 29758563.
  48. ^ Jump up to:a b c "Spinraza- nusinersen injection, solution". DailyMed. 30 June 2020. Retrieved 8 August 2020.
  49. ^ Grant C (27 December 2016). "Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen". The Wall Street Journal. ISSN 0099-9660. Retrieved 27 December 2016.
  50. ^ Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al. (November 2017). "Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy". New England Journal of Medicine. 377 (18): 1723–32. doi:10.1056/NEJMoa1702752. PMID 29091570. S2CID 4771819.
  51. ^ Wadman, Renske I.; van der Pol, W. Ludo; Bosboom, Wendy Mj; Asselman, Fay-Lynn; van den Berg, Leonard H.; Iannaccone, Susan T.; Vrancken, Alexander Fje (1 June 2020). "Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1: CD006282. doi:10.1002/14651858.CD006282.pub5. ISSN 1469-493X. PMC 6995983. PMID 32006461.
  52. ^ "Spinraza (nusinersen) Injection". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 18 January 2017. Retrieved 8 August2020.
  53. ^ "Spinraza EPAR". European Medicines Agency (EMA). Retrieved 8 August 2020.
  54. ^ "Spinraza (Nusinersen) Approved in the European Union as First Treatment for Spinal Muscular Atrophy". Agence France-Presse (AFP). 1 June 2017. Retrieved 1 June 2017.
  55. ^ "Zolgensma 2 x 1013 vector genomes/mL solution for infusion". www.medicines.org.uk. Retrieved 8 August 2020.
  56. ^ "Zolgensma- onasemnogene abeparvovec-xioi kit". DailyMed. 24 May 2019. Retrieved 8 August 2020.
  57. ^ "FDA approves innovative gene therapy to treat pediatric patients with spinal muscular atrophy, a rare disease and leading genetic cause of infant mortality". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 24 May 2019. Retrieved 27 May 2019.  This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  58. ^ "Zolgensma". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 May 2019. Retrieved 8 August 2020.
  59. ^ "Zolgensma EPAR". European Medicines Agency (EMA). 24 March 2020. Retrieved 8 August 2020.
  60. ^ "Novartis receives approval from Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare for Zolgensma the only gene therapy for patients with spinal muscular atrophy (SMA)". Novartis (Press release). Retrieved 8 August 2020.
  61. ^ Jump up to:a b "FDA Approves Oral Treatment for Spinal Muscular Atrophy". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 7 August 2020. Retrieved 7 August 2020.
  62. ^ "Evrysdi (risdiplam) for oral solution" (PDF). Genentech. Retrieved 8 August 2020.
  63. ^ Maria Joao Almeida (8 September 2016). "RG7916". BioNews Services. Retrieved 8 October 2017.
  64. ^ Zhao X, Feng Z, Ling KK, Mollin A, Sheedy J, Yeh S, et al. (May 2016). "Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy of a small-molecule SMN2 splicing modifier in mouse models of spinal muscular atrophy". Human Molecular Genetics. 25 (10): 1885–1899. doi:10.1093/hmg/ddw062. PMC 5062580. PMID 26931466.
  65. ^ Jump up to:a b Bodamer O (November 2017). "Spinal Muscular Atrophy". uptodate.com. Retrieved 1 December 2017.
  66. ^ Bach JR, Niranjan V, Weaver B (April 2000). "Spinal muscular atrophy type 1: A noninvasive respiratory management approach". Chest. 117 (4): 1100–5. doi:10.1378/chest.117.4.1100. PMID 10767247.
  67. ^ Bach JR, Saltstein K, Sinquee D, Weaver B, Komaroff E (May 2007). "Long-term survival in Werdnig-Hoffmann disease". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 86 (5): 339–45 quiz 346–8, 379. doi:10.1097/PHM.0b013e31804a8505. PMID 17449977. S2CID 9942245.
  68. ^ Jump up to:a b Messina S, Pane M, De Rose P, Vasta I, Sorleti D, Aloysius A, Sciarra F, Mangiola F, Kinali M, Bertini E, Mercuri E (May 2008). "Feeding problems and malnutrition in spinal muscular atrophy type II". Neuromuscular Disorders. 18 (5): 389–93. doi:10.1016/j.nmd.2008.02.008. PMID 18420410. S2CID 23302291.
  69. ^ Chen YS, Shih HH, Chen TH, Kuo CH, Jong YJ (March 2012). "Prevalence and risk factors for feeding and swallowing difficulties in spinal muscular atrophy types II and III". The Journal of Pediatrics. 160 (3): 447–451.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2011.08.016. PMID 21924737.
  70. ^ Tilton AH, Miller MD, Khoshoo V (June 1998). "Nutrition and swallowing in pediatric neuromuscular patients". Seminars in Pediatric Neurology. 5 (2): 106–15. doi:10.1016/S1071-9091(98)80026-0. PMID 9661244.
  71. ^ Tein I, Sloane AE, Donner EJ, Lehotay DC, Millington DS, Kelley RI (January 1995). "Fatty acid oxidation abnormalities in childhood-onset spinal muscular atrophy: primary or secondary defect(s)?". Pediatric Neurology. 12 (1): 21–30. doi:10.1016/0887-8994(94)00100-G. PMID 7748356.
  72. ^ Crawford TO, Sladky JT, Hurko O, Besner-Johnston A, Kelley RI (March 1999). "Abnormal fatty acid metabolism in childhood spinal muscular atrophy". Annals of Neurology. 45(3): 337–43. doi:10.1002/1531-8249(199903)45:3<337::AID-ANA9>3.0.CO;2-U. PMID 10072048.
  73. ^ Leighton S (2003). "Nutrition issues associated with spinal muscular atrophy". Nutrition & Dietetics. 60 (2): 92–96.
  74. ^ Jump up to:a b Apkon S (Summer 2017). "SMA CARE SERIES – Musculoskeletal System" (PDF). www.curesma.org.
  75. ^ Rudnik-Schöneborn S, Heller R, Berg C, Betzler C, Grimm T, Eggermann T, Eggermann K, Wirth R, Wirth B, Zerres K (October 2008). "Congenital heart disease is a feature of severe infantile spinal muscular atrophy". Journal of Medical Genetics. 45 (10): 635–8. doi:10.1136/jmg.2008.057950. PMID 18662980. S2CID 7170069.
  76. ^ Heier CR, Satta R, Lutz C, DiDonato CJ (October 2010). "Arrhythmia and cardiac defects are a feature of spinal muscular atrophy model mice". Human Molecular Genetics. 19 (20): 3906–18. doi:10.1093/hmg/ddq330. PMC 2947406. PMID 20693262.
  77. ^ Shababi M, Habibi J, Yang HT, Vale SM, Sewell WA, Lorson CL (October 2010). "Cardiac defects contribute to the pathology of spinal muscular atrophy models". Human Molecular Genetics. 19 (20): 4059–71. doi:10.1093/hmg/ddq329. PMID 20696672.
  78. ^ Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK (October 2010). "Early heart failure in the SMNDelta7 model of spinal muscular atrophy and correction by postnatal scAAV9-SMN delivery". Human Molecular Genetics. 19 (20): 3895–905. doi:10.1093/hmg/ddq300. PMC 2947399. PMID 20639395.
  79. ^ von Gontard A, Zerres K, Backes M, Laufersweiler-Plass C, Wendland C, Melchers P, Lehmkuhl G, Rudnik-Schöneborn S (February 2002). "Intelligence and cognitive function in children and adolescents with spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders. 12 (2): 130–6. doi:10.1016/S0960-8966(01)00274-7. PMID 11738354. S2CID 46694209.
  80. ^ Billard C, Gillet P, Signoret JL, Uicaut E, Bertrand P, Fardeau M, Barthez-Carpentier MA, Santini JJ (1992). "Cognitive functions in Duchenne muscular dystrophy: a reappraisal and comparison with spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders. 2 (5–6): 371–8. doi:10.1016/S0960-8966(06)80008-8. PMID 1300185. S2CID 22211725.
  81. ^ Laufersweiler-Plass C, Rudnik-Schöneborn S, Zerres K, Backes M, Lehmkuhl G, von Gontard A (January 2003). "Behavioural problems in children and adolescents with spinal muscular atrophy and their siblings". Developmental Medicine and Child Neurology. 45 (1): 44–9. doi:10.1017/S0012162203000082. PMID 12549754.
  82. ^ de Oliveira CM, Araújo AP (January 2011). "Self-reported quality of life has no correlation with functional status in children and adolescents with spinal muscular atrophy". European Journal of Paediatric Neurology. 15 (1): 36–9. doi:10.1016/j.ejpn.2010.07.003. PMID 20800519.
  83. ^ Darras B, Finkel R (2017). Spinal Muscular Atrophy. United Kingdom, United States: Elsevier. p. 417. ISBN 978-0-12-803685-3.
  84. ^ Yuan N, Wang CH, Trela A, Albanese CT (June 2007). "Laparoscopic Nissen fundoplication during gastrostomy tube placement and noninvasive ventilation may improve survival in type I and severe type II spinal muscular atrophy". Journal of Child Neurology. 22 (6): 727–31. doi:10.1177/0883073807304009. PMID 17641258. S2CID 38799022.
  85. ^ Bach JR (May 2007). "Medical considerations of long-term survival of Werdnig-Hoffmann disease". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 86 (5): 349–55. doi:10.1097/PHM.0b013e31804b1d66. PMID 17449979. S2CID 39989993.
  86. ^ Oskoui M, Levy G, Garland CJ, Gray JM, O'Hagen J, De Vivo DC, Kaufmann P (November 2007). "The changing natural history of spinal muscular atrophy type 1". Neurology. 69 (20): 1931–6. doi:10.1212/01.wnl.0000290830.40544.b9. PMID 17998484. S2CID 7528894.
  87. ^ d'Ydewalle C, Sumner CJ (April 2015). "Spinal Muscular Atrophy Therapeutics: Where do we Stand?". Neurotherapeutics. 12 (2): 303–16. doi:10.1007/s13311-015-0337-y. PMC 4404440. PMID 25631888.
  88. ^ "$2.1m Novartis gene therapy to become world's most expensive drug". The Guardian. Reuters. 25 May 2019. ISSN 0261-3077.
  89. ^ Benkhelifa-Ziyyat S, Besse A, Roda M, Duque S, Astord S, Carcenac R, Marais T, Barkats M (February 2013). "Intramuscular scAAV9-SMN injection mediates widespread gene delivery to the spinal cord and decreases disease severity in SMA mice". Molecular Therapy. 21 (2): 282–90. doi:10.1038/mt.2012.261. PMC 3594018. PMID 23295949.
  90. ^ "Biogen Releases Community Statement on Spinraza Access and New Data | Cure SMA". www.curesma.org. Retrieved 11 September 2018.
  91. ^ "Novartis Releases Update on LMI070 (Branaplam) Clinical Trial". CureSMA. Retrieved 7 October 2017.
  92. ^ Kletzl, Heidemarie; Marquet, Anne; Günther, Andreas; Tang, Wakana; Heuberger, Jules; Groeneveld, Geert Jan; Birkhoff, Willem; Mercuri, Eugenio; Lochmüller, Hanns; Wood, Claire; Fischer, Dirk; Gerlach, Irene; Heinig, Katja; Bugawan, Teodorica; Dziadek, Sebastian; Kinch, Russell; Czech, Christian; Khwaja, Omar (2019). "The oral splicing modifier RG7800 increases full length survival of motor neuron 2 mRNA and survival of motor neuron protein: Results from trials in healthy adults and patients with spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders. Elsevier BV. 29 (1): 21–29. doi:10.1016/j.nmd.2018.10.001. ISSN 0960-8966. PMID 30553700. S2CID 54315649.
  93. ^ Zhang ML, Lorson CL, Androphy EJ, Zhou J (October 2001). "An in vivo reporter system for measuring increased inclusion of exon 7 in SMN2 mRNA: potential therapy of SMA". Gene Therapy. 8 (20): 1532–8. doi:10.1038/sj.gt.3301550. PMID 11704813.
  94. ^ Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH (November 2001). "Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients". Human Molecular Genetics. 10 (24): 2841–9. doi:10.1093/hmg/10.24.2841. PMID 11734549.
  95. ^ Zhou H, Meng J, Marrosu E, Janghra N, Morgan J, Muntoni F (November 2015). "Repeated low doses of morpholino antisense oligomer: an intermediate mouse model of spinal muscular atrophy to explore the window of therapeutic response". Human Molecular Genetics. 24 (22): 6265–77. doi:10.1093/hmg/ddv329. PMC 4614699. PMID 26264577.
  96. ^ Hammond SM, Hazell G, Shabanpoor F, Saleh AF, Bowerman M, Sleigh JN, Meijboom KE, Zhou H, Muntoni F, Talbot K, Gait MJ, Wood MJ (September 2016). "Systemic peptide-mediated oligonucleotide therapy improves long-term survival in spinal muscular atrophy". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (39): 10962–7. doi:10.1073/pnas.1605731113. PMC 5047168. PMID 27621445.
  97. ^ Angelozzi C, Borgo F, Tiziano FD, Martella A, Neri G, Brahe C (January 2008). "Salbutamol increases SMN mRNA and protein levels in spinal muscular atrophy cells". Journal of Medical Genetics. 45 (1): 29–31. doi:10.1136/jmg.2007.051177. PMID 17932121. S2CID 29911453.
  98. ^ Pane M, Staccioli S, Messina S, D'Amico A, Pelliccioni M, Mazzone ES, Cuttini M, Alfieri P, Battini R, Main M, Muntoni F, Bertini E, Villanova M, Mercuri E (July 2008). "Daily salbutamol in young patients with SMA type II". Neuromuscular Disorders. 18 (7): 536–40. doi:10.1016/j.nmd.2008.05.004. PMID 18579379. S2CID 34334434.
  99. ^ Tiziano FD, Lomastro R, Pinto AM, Messina S, D'Amico A, Fiori S, Angelozzi C, Pane M, Mercuri E, Bertini E, Neri G, Brahe C (December 2010). "Salbutamol increases survival motor neuron (SMN) transcript levels in leucocytes of spinal muscular atrophy (SMA) patients: relevance for clinical trial design" (PDF). Journal of Medical Genetics. 47 (12): 856–8. doi:10.1136/jmg.2010.080366. PMID 20837492. S2CID 21825049.
  100. ^ Morandi L, Abiusi E, Pasanisi MB, Lomastro R, Fiori S, Di Pietro L, Angelini C, Sorarù G, Gaiani A, Mongini T, Vercelli L (2013). "P.6.4 Salbutamol tolerability and efficacy in adult type III SMA patients: Results of a multicentric, molecular and clinical, double-blind, placebo-controlled study". Neuromuscular Disorders. 23 (9–10): 771. doi:10.1016/j.nmd.2013.06.475. S2CID 54398218.
  101. ^ Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, Wang NM, Tsai CH, Li H (August 2001). "Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (17): 9808–13. Bibcode:2001PNAS...98.9808C. doi:10.1073/pnas.171105098. PMC 55534. PMID 11504946.
  102. ^ Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, Vitali T, De Vincenzi E, Boninsegna A, Villanova M, Bertini E, Pini A, Neri G, Brahe C (January 2004). "Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy". European Journal of Human Genetics. 12 (1): 59–65. doi:10.1038/sj.ejhg.5201102. PMID 14560316.
  103. ^ Brahe C, Vitali T, Tiziano FD, Angelozzi C, Pinto AM, Borgo F, Moscato U, Bertini E, Mercuri E, Neri G (February 2005). "Phenylbutyrate increases SMN gene expression in spinal muscular atrophy patients". European Journal of Human Genetics. 13 (2): 256–9. doi:10.1038/sj.ejhg.5201320. PMID 15523494.
  104. ^ Mercuri E, Bertini E, Messina S, Solari A, D'Amico A, Angelozzi C, Battini R, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Colitto F, Kinali M, Minetti C, Mongini T, Morandi L, Neri G, Orcesi S, Pane M, Pelliccioni M, Pini A, Tiziano FD, Villanova M, Vita G, Brahe C (January 2007). "Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy". Neurology. 68 (1): 51–5. doi:10.1212/01.wnl.0000249142.82285.d6. PMID 17082463. S2CID 30429093.
  105. ^ Clinical trial number NCT00528268 for "Study to Evaluate Sodium Phenylbutyrate in Pre-symptomatic Infants With Spinal Muscular Atrophy (STOPSMA)" at ClinicalTrials.gov
  106. ^ Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B (October 2003). "Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy". Human Molecular Genetics. 12 (19): 2481–9. doi:10.1093/hmg/ddg256. PMID 12915451.
  107. ^ Tsai LK, Tsai MS, Ting CH, Li H (November 2008). "Multiple therapeutic effects of valproic acid in spinal muscular atrophy model mice". Journal of Molecular Medicine. 86 (11): 1243–54. doi:10.1007/s00109-008-0388-1. PMID 18649067. S2CID 24565272.
  108. ^ Swoboda KJ, Scott CB, Crawford TO, Simard LR, Reyna SP, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson SL, Maczulski JA, Bromberg MB, Chan GM, Kissel JT, et al. (Project Cure Spinal Muscular Atrophy Investigators Network) (August 2010). Boutron I (ed.). "SMA CARNI-VAL trial part I: double-blind, randomized, placebo-controlled trial of L-carnitine and valproic acid in spinal muscular atrophy". PLOS ONE. 5 (8): e12140. Bibcode:2010PLoSO...512140S. doi:10.1371/journal.pone.0012140. PMC 2924376. PMID 20808854.
  109. ^ Kissel JT, Scott CB, Reyna SP, Crawford TO, Simard LR, Krosschell KJ, Acsadi G, Elsheik B, Schroth MK, D'Anjou G, LaSalle B, Prior TW, Sorenson S, Maczulski JA, Bromberg MB, Chan GM, Swoboda KJ, et al. (Project Cure Spinal Muscular Atrophy Investigators' Network) (2011). "SMA CARNIVAL TRIAL PART II: a prospective, single-armed trial of L-carnitine and valproic acid in ambulatory children with spinal muscular atrophy". PLOS ONE. 6 (7): e21296. Bibcode:2011PLoSO...621296K. doi:10.1371/journal.pone.0021296. PMC 3130730. PMID 21754985.
  110. ^ Darbar IA, Plaggert PG, Resende MB, Zanoteli E, Reed UC (March 2011). "Evaluation of muscle strength and motor abilities in children with type II and III spinal muscle atrophy treated with valproic acid". BMC Neurology. 11: 36. doi:10.1186/1471-2377-11-36. PMC 3078847. PMID 21435220.
  111. ^ Garbes L, Heesen L, Hölker I, Bauer T, Schreml J, Zimmermann K, Thoenes M, Walter M, Dimos J, Peitz M, Brüstle O, Heller R, Wirth B (January 2013). "VPA response in SMA is suppressed by the fatty acid translocase CD36". Human Molecular Genetics. 22 (2): 398–407. doi:10.1093/hmg/dds437. PMID 23077215.
  112. ^ Rak K, Lechner BD, Schneider C, Drexl H, Sendtner M, Jablonka S (December 2009). "Valproic acid blocks excitability in SMA type I mouse motor neurons". Neurobiology of Disease. 36 (3): 477–87. doi:10.1016/j.nbd.2009.08.014. PMID 19733665. S2CID 34657615.
  113. ^ Elshafay A, Hieu TH, Doheim MF, Kassem MA, ELdoadoa MF, Holloway SK, Abo-Elghar H, Hirayama K, Huy NT (March 2019). "Efficacy and Safety of Valproic Acid for Spinal Muscular Atrophy: A Systematic Review and Meta-Analysis". CNS Drugs. 33 (3): 239–250. doi:10.1007/s40263-019-00606-6. PMID 30796634. S2CID 73495750.
  114. ^ Grzeschik SM, Ganta M, Prior TW, Heavlin WD, Wang CH (August 2005). "Hydroxyurea enhances SMN2 gene expression in spinal muscular atrophy cells". Annals of Neurology. 58 (2): 194–202. doi:10.1002/ana.20548. PMID 16049920.
  115. ^ Chen TH, Chang JG, Yang YH, Mai HH, Liang WC, Wu YC, Wang HY, Huang YB, Wu SM, Chen YC, Yang SN, Jong YJ (December 2010). "Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of hydroxyurea in spinal muscular atrophy". Neurology. 75 (24): 2190–7. doi:10.1212/WNL.0b013e3182020332. PMID 21172842. S2CID 25858890.
  116. ^ Evans MC, Cherry JJ, Androphy EJ (October 2011). "Differential regulation of the SMN2 gene by individual HDAC proteins". Biochemical and Biophysical Research Communications. 414 (1): 25–30. doi:10.1016/j.bbrc.2011.09.011. PMC 6538936. PMID 21925145.
  117. ^ Riessland M, Brichta L, Hahnen E, Wirth B (August 2006). "The benzamide M344, a novel histone deacetylase inhibitor, significantly increases SMN2 RNA/protein levels in spinal muscular atrophy cells". Human Genetics. 120 (1): 101–10. doi:10.1007/s00439-006-0186-1. PMID 16724231. S2CID 24804136.
  118. ^ Garbes L, Riessland M, Hölker I, Heller R, Hauke J, Tränkle C, Coras R, Blümcke I, Hahnen E, Wirth B (October 2009). "LBH589 induces up to 10-fold SMN protein levels by several independent mechanisms and is effective even in cells from SMA patients non-responsive to valproate". Human Molecular Genetics. 18 (19): 3645–58. doi:10.1093/hmg/ddp313. PMID 19584083.
  119. ^ Narver HL, Kong L, Burnett BG, Choe DW, Bosch-Marcé M, Taye AA, Eckhaus MA, Sumner CJ (October 2008). "Sustained improvement of spinal muscular atrophy mice treated with trichostatin A plus nutrition". Annals of Neurology. 64 (4): 465–70. doi:10.1002/ana.21449. PMID 18661558.
  120. ^ Avila AM, Burnett BG, Taye AA, Gabanella F, Knight MA, Hartenstein P, Cizman Z, Di Prospero NA, Pellizzoni L, Fischbeck KH, Sumner CJ (March 2007). "Trichostatin A increases SMN expression and survival in a mouse model of spinal muscular atrophy". The Journal of Clinical Investigation. 117 (3): 659–71. doi:10.1172/JCI29562. PMC 1797603. PMID 17318264.
  121. ^ Riessland M, Ackermann B, Förster A, Jakubik M, Hauke J, Garbes L, Fritzsche I, Mende Y, Blumcke I, Hahnen E, Wirth B (April 2010). "SAHA ameliorates the SMA phenotype in two mouse models for spinal muscular atrophy". Human Molecular Genetics. 19 (8): 1492–506. doi:10.1093/hmg/ddq023. PMID 20097677.
  122. ^ Farooq F, Molina FA, Hadwen J, MacKenzie D, Witherspoon L, Osmond M, Holcik M, MacKenzie A (August 2011). "Prolactin increases SMN expression and survival in a mouse model of severe spinal muscular atrophy via the STAT5 pathway". The Journal of Clinical Investigation. 121 (8): 3042–50. doi:10.1172/JCI46276. PMC 3148738. PMID 21785216.
  123. ^ Sakla MS, Lorson CL (January 2008). "Induction of full-length survival motor neuron by polyphenol botanical compounds". Human Genetics. 122 (6): 635–43. doi:10.1007/s00439-007-0441-0. PMID 17962980. S2CID 12460406.
  124. ^ Dayangaç-Erden D, Bora G, Ayhan P, Kocaefe C, Dalkara S, Yelekçi K, Demir AS, Erdem-Yurter H (March 2009). "Histone deacetylase inhibition activity and molecular docking of (e )-resveratrol: its therapeutic potential in spinal muscular atrophy". Chemical Biology & Drug Design. 73 (3): 355–64. CiteSeerX 10.1.1.515.8424. doi:10.1111/j.1747-0285.2009.00781.x. PMID 19207472.
  125. ^ Farooq F, Abadía-Molina F, MacKenzie D, Hadwen J, Shamim F, O'Reilly S, Holcik M, MacKenzie A (September 2013). "Celecoxib increases SMN and survival in a severe spinal muscular atrophy mouse model via p38 pathway activation". Human Molecular Genetics. 22 (17): 3415–24. doi:10.1093/hmg/ddt191. PMID 23656793.
  126. ^ Burnett BG, Muñoz E, Tandon A, Kwon DY, Sumner CJ, Fischbeck KH (March 2009). "Regulation of SMN protein stability". Molecular and Cellular Biology. 29 (5): 1107–15. doi:10.1128/MCB.01262-08. PMC 2643817. PMID 19103745.
  127. ^ Mattis VB, Rai R, Wang J, Chang CW, Coady T, Lorson CL (November 2006). "Novel aminoglycosides increase SMN levels in spinal muscular atrophy fibroblasts". Human Genetics. 120 (4): 589–601. doi:10.1007/s00439-006-0245-7. PMID 16951947. S2CID 28834037.
  128. ^ Mattis VB, Fosso MY, Chang CW, Lorson CL (November 2009). "Subcutaneous administration of TC007 reduces disease severity in an animal model of SMA". BMC Neuroscience. 10: 142. doi:10.1186/1471-2202-10-142. PMC 2789732. PMID 19948047.
  129. ^ Lunn MR, Root DE, Martino AM, Flaherty SP, Kelley BP, Coovert DD, Burghes AH, Man NT, Morris GE, Zhou J, Androphy EJ, Sumner CJ, Stockwell BR (November 2004). "Indoprofen upregulates the survival motor neuron protein through a cyclooxygenase-independent mechanism". Chemistry & Biology. 11 (11): 1489–93. doi:10.1016/j.chembiol.2004.08.024. PMC 3160629. PMID 15555999.
  130. ^ Taylor NP (1 June 2018). "Roche scraps €120M SMA drug after hitting 'many difficulties'". www.fiercebiotech.com. Retrieved 8 June 2018.
  131. ^ Takeuchi Y, Miyanomae Y, Komatsu H, Oomizono Y, Nishimura A, Okano S, Nishiki T, Sawada T (July 1994). "Efficacy of thyrotropin-releasing hormone in the treatment of spinal muscular atrophy". Journal of Child Neurology. 9 (3): 287–9. doi:10.1177/088307389400900313. PMID 7930408. S2CID 41678161.
  132. ^ Tzeng AC, Cheng J, Fryczynski H, Niranjan V, Stitik T, Sial A, Takeuchi Y, Foye P, DePrince M, Bach JR (2000). "A study of thyrotropin-releasing hormone for the treatment of spinal muscular atrophy: a preliminary report". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 79 (5): 435–40. doi:10.1097/00002060-200009000-00005. PMID 10994885. S2CID 20416253.
  133. ^ Kato Z, Okuda M, Okumura Y, Arai T, Teramoto T, Nishimura M, Kaneko H, Kondo N (August 2009). "Oral administration of the thyrotropin-releasing hormone (TRH) analogue, taltireline hydrate, in spinal muscular atrophy". Journal of Child Neurology. 24 (8): 1010–2. doi:10.1177/0883073809333535. PMID 19666885. S2CID 29321906.
  134. ^ Wadman RI, Bosboom WM, van den Berg LH, Wokke LH, Iannaccone ST, Vrancken AF, et al. (The Cochrane Collaboration) (7 December 2011). Wadman RI (ed.). "Drug treatment for spinal muscular atrophy type I". Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley & Sons, Ltd (12): CD006281. doi:10.1002/14651858.cd006281.pub3. PMID 22161399.
  135. ^ Haddad H, Cifuentes-Diaz C, Miroglio A, Roblot N, Joshi V, Melki J (October 2003). "Riluzole attenuates spinal muscular atrophy disease progression in a mouse model". Muscle & Nerve. 28 (4): 432–7. doi:10.1002/mus.10455. PMID 14506714.
  136. ^ Dimitriadi M, Kye MJ, Kalloo G, Yersak JM, Sahin M, Hart AC (April 2013). "The neuroprotective drug riluzole acts via small conductance Ca2+-activated K+ channels to ameliorate defects in spinal muscular atrophy models". The Journal of Neuroscience. 33 (15): 6557–62. doi:10.1523/JNEUROSCI.1536-12.2013. PMC 3652322. PMID 23575853.
  137. ^ Clinical trial number NCT00774423 for "Study to Evaluate the Efficacy of Riluzole in Children and Young Adults With Spinal Muscular Atrophy (SMA)" at ClinicalTrials.gov
  138. ^ "Riluzole: premiers résultats décevants" (in French). AFM Téléthon. 22 September 2010.
  139. ^ Nizzardo M, Nardini M, Ronchi D, Salani S, Donadoni C, Fortunato F, Colciago G, Falcone M, Simone C, Riboldi G, Govoni A, Bresolin N, Comi GP, Corti S (June 2011). "Beta-lactam antibiotic offers neuroprotection in a spinal muscular atrophy model by multiple mechanisms" (PDF). Experimental Neurology. 229 (2): 214–25. doi:10.1016/j.expneurol.2011.01.017. hdl:2434/425410. PMID 21295027. S2CID 47567316.
  140. ^ Hedlund E (September 2011). "The protective effects of β-lactam antibiotics in motor neuron disorders". Experimental Neurology. 231 (1): 14–8. doi:10.1016/j.expneurol.2011.06.002. PMID 21693120. S2CID 26353910.
  141. ^ Rose FF, Mattis VB, Rindt H, Lorson CL (March 2009). "Delivery of recombinant follistatin lessens disease severity in a mouse model of spinal muscular atrophy". Human Molecular Genetics. 18 (6): 997–1005. doi:10.1093/hmg/ddn426. PMC 2649020. PMID 19074460.
  142. ^ "CK-2127107".
  143. ^ Carrozzi M, Amaddeo A, Biondi A, Zanus C, Monti F, Alessandro V (November 2012). "Stem cells in severe infantile spinal muscular atrophy (SMA1)". Neuromuscular Disorders. 22 (11): 1032–4. doi:10.1016/j.nmd.2012.09.005. PMID 23046997. S2CID 42093152.
  144. ^ Mercuri E, Bertini E (December 2012). "Stem cells in severe infantile spinal muscular atrophy". Neuromuscular Disorders. 22 (12): 1105. doi:10.1016/j.nmd.2012.11.001. PMID 23206850. S2CID 43858783.
  145. ^ Committee for Advanced Therapies and CAT Scientific Secretariat (August 2010). "Use of unregulated stem-cell based medicinal products". Lancet. 376 (9740): 514. doi:10.1016/S0140-6736(10)61249-4. PMID 20709228. S2CID 6906599.
  146. ^ European Medicines Agency (16 April 2010). "Concerns over unregulated medicinal products containing stem cells"(PDF). European Medicines Agency.
  147. ^ "National registries for DMD, SMA and DM". Archived from the original on 22 January 2011.





KAYNAK https://en.wikipedia.org/wiki/Spinal_muscular_atrophy


2 0 0 0 0 0
  • Görülme
    1328
  • +

Hekim.Net

Close