Münchmeyer hastalığı

Münchmeyer hastalığı olarak da bilinen fibrodysplasia ossificans progresif (FOP), oldukça nadir görülen bir bağ dokusu hastalığıdır. Mevcut bir tedavisi veya tedavisi olmayan ciddi, sakat bırakan bir hastalıktır. Bir organ sisteminin diğerine dönüştüğü bilinen tek tıbbi durumdur.

Fibrodysplasia ossificans progresif, ACVR1 geninin bir mutasyonundan kaynaklanır. Mutasyon vücudun onarım mekanizmasını etkiler ve kas, tendonlar ve bağlar dahil olmak üzere fibröz dokunun, spontan olarak veya travma sonucu hasar gördüğünde kemikleşmesine neden olur. Çoğu durumda, aksi takdirde küçük yaralanmalar, yeni kemik oluştuğunda ve hasarlı kas dokusunun yerini aldıkça eklemlerin kalıcı olarak kaynaşmasına neden olabilir. Bu yeni kemik oluşumu ("heterotopik kemikleşme" olarak bilinir) sonunda ikincil bir iskelet oluşturur ve hastanın hareket etme kabiliyetini aşamalı olarak kısıtlar. Bu işlemin bir sonucu olarak oluşan kemik, sadece uygun olmayan yerlerde, "normal" kemikle aynıdır. Geçici kanıtlar, hastalığın karakteristik kemik büyümesinden ayrı olarak eklem bozulmasına neden olabileceğini göstermektedir.

Ekstra kemik büyümesinin cerrahi olarak çıkarılmasının, vücudun etkilenen bölgeyi ek kemikle "onarmasına" neden olduğu gösterilmiştir. Kemik büyüme hızı hastaya bağlı olarak farklılık gösterse de, yeni kemik kas sisteminin yerini aldığından ve iskeletle birleştiğinden, durum sonuçta etkilenenleri hareketsiz bırakır.

Bazı hastalar, yaşam kalitelerini iyileştirmek için vücutlarını bir alevlenme sırasında konumlandırılmayı tercih edecekleri bir pozisyona yerleştirmeye çalıştılar. 

Fibrodysplasia ossificans progressiva'nın etkileri, hasarlı yumuşak dokunun kemik olarak yeniden büyümesine neden olan bir hastalıktır.

Belirti ve bulgular

Bilinmeyen nedenlerden ötürü, FOP ile doğan çocuklar genellikle büyük ayak parmaklarına sahiptir, bazen bir eklemi eksiktir veya diğer durumlarda basitçe küçük eklemde belirgin bir yumru ile kendini gösterir. FOP kemiğinin oluşumuna yol açan ilk "alevlenme" genellikle 10 yaşından önce meydana gelir. Kemik büyümesi genellikle, fetüslerde kemikler büyüdüğü gibi, genellikle vücudun üstünden aşağı doğru ilerler. FOP'lu bir çocuk tipik olarak boyundan başlayarak, ardından omuzlarda, kollarda, göğüs bölgesinde ve son olarak ayaklarda ek kemikler geliştirecektir.

Spesifik olarak, ossifikasyon tipik olarak ilk olarak vücudun dorsal, eksenel, kraniyal ve proksimal bölgelerinde görülür. Daha sonra hastalık ventral, apendiküler, kaudal ve distal bölgelerde ilerler. Ancak, yaralanmaya bağlı alevlenmelerden dolayı bu sırada mutlaka meydana gelmez. Çoğunlukla, hastalığın alevlenmesini karakterize eden tümör benzeri topaklar aniden ortaya çıkar.

Alevlenmeler sırasında meydana gelen kemik büyümesi, etkilenen eklemlerde hareket kabiliyetinin kaybına neden olabilir; buna çene / çene dahilse, ağzı tam olarak açamama, konuşmayı ve yemek yemeyi sınırlayabilir. Ayak / ayak bileği eklemlerinde bu durumun alevlenmesinin spesifik bir oluşumu, bir ayağı yere düz bir şekilde yerleştirme becerisinin sınırlı olmasına neden olabilir. Kemik büyümesi ayrıca kalçanın veya dizinin hareketsiz kalmasına neden olarak kişinin yürüme yeteneğini etkileyebilir. Göğüs kafesi çevresinde ekstra kemik oluşumu, akciğerlerin ve diyaframın genişlemesini kısıtlayarak solunum komplikasyonlarına neden olur.

Bozukluk çok nadir olduğundan, durum kanser veya fibroz olarak yanlış teşhis edilebilir. Bu, doktorların FOP kemiğinin büyümesini şiddetlendirebilecek biyopsiler sipariş etmesine yol açar. FOP ile doğanlarda hatalı biçimlendirilmiş ayak parmaklarının veya başparmakların varlığı, bu bozukluğu diğer iskelet problemlerinden ayırmaya yardımcı olur.

Uygun tıbbi tedavi ile medyan hayatta kalma yaşı 40'tır. Bununla birlikte, gecikmiş tanı, travma ve enfeksiyonlar yaşam beklentisini azaltabilir. 

Nedenleri

FOP, kromozom 2q23-24 üzerindeki otozomal dominant bir allelden kaynaklanır. Alel değişken ifade gücüne sahiptir, ancak tam nüfuziyeti vardır. Vakaların çoğu, gametlerdeki spontan mutasyondan kaynaklanır; FOP'li çoğu insan çocuk sahibi olamaz veya yapmamayı seçer. Benzer, ancak daha az yıkıcı bir hastalık, zigotik sonrası bir mutasyonun neden olduğu fibröz displazidir.

Hastalıktan ACVR1 genindeki bir mutasyon (aktivin benzeri kinaz 2 (ALK2) olarak da bilinir) sorumludur. ACVR1, bir BMP tip-1 reseptörü olan aktivin reseptörü tip-1'i kodlar. Mutasyon, ACVR1 proteininde kodon 206'nın arginin'den histidine ikamesine neden olur. Bu ikame, bağ dokusunun ve kas dokusunun ikincil bir iskelete dönüşmesine yol açan ACVR1'in anormal aktivasyonuna neden olur. Bu, endotel hücrelerinin mezenkimal kök hücrelere ve ardından kemiğe dönüşmesine neden olur. 

Genetik

FOP, otozomal dominant bir hastalıktır. Bu nedenle, etkilenen heterozigot bir ebeveynin çocuğu ve etkilenmemiş bir ebeveynin, etkilenme olasılığı% 50'dir. Etkilenen iki kişi, etkilenmemiş çocuklar üretebilir. Etkilenmemiş iki birey, genin mutasyonunun bir sonucu olarak etkilenen bir yavru üretebilir. Homozigot dominant form, heterozigot formdan daha şiddetlidir.

Ossifikasyona neden olan protein normalde rahimde fetüsün kemikleri oluştuktan sonra inhibe edici bir protein tarafından etkisiz hale getirilir, ancak FOP'li hastalarda protein çalışmaya devam eder. FOP hastalarında anormal kemik oluşumu, yaralanma veya büyüme bölgelerindeki hasarlı bağ dokusu veya kas hücreleri, apoptoz (kendi kendini düzenleyen hücre ölümü) sırasında kemik onarımı için bir enzimi yanlış bir şekilde ifade ettiğinde ortaya çıkar ve bu da aşırı kemik morfogenetik proteini 4 (BMP4 ) bağışıklık sistemi yanıtı sırasında sağlanır. Ortaya çıkan kemik, normal iskeletten bağımsız olarak ortaya çıkar ve kendi ayrık iskelet elemanlarını oluşturur. Bununla birlikte, bu elementler normal iskelet kemiğiyle kaynaşabilir. Bu süreçte diyafram, dil ve ekstra oküler kaslar ile kalp ve düz kaslar korunur. Yanlış enzim bağışıklık tepkisi içinde çözülmeden kaldığından, vücut yanlış BMP4 içeren lenfositler sağlamaya devam eder. BMP4, normal embriyodaki iskeletin gelişimine katkı sağlayan bir üründür.

ACVR1 geni, bir kemik morfojenik proteini (BMP) reseptörünü kodlar; bu gen FOP'da mutasyona uğramıştır. Kemik ve kasların büyümesinden ve gelişmesinden sorumludur. Tipik mutasyon, R202H, inhibitör FKBP1A'nın, aktivasyon GS döngüsüne daha az sıkı bir şekilde bağlanmasını sağlar. Sonuç, ACVR1'in etkin bir şekilde kapatılmaması ve aşırı kemik ve kıkırdak büyümesi ve eklemlerin füzyonunun meydana gelmesidir. Diğer kalıntıları içeren atipik mutasyonlar benzer şekilde çalışır. Bazı durumlarda reseptör, aktive edici ligandına bağlanmadan aktif olduğu sinyalini verebilir.

FOP vakalarının çoğu yeni bir gen mutasyonunun sonucuydu: bu kişilerin ailelerinde bu özel bozukluğun geçmişi yoktu. Bireyin mutasyonu etkilenen bir ebeveynden miras aldığı bazı durumlar vardır. 

Tipik bir FOP hastasının DNA sekanslama elektroferogramları diğer 2 hastayla karşılaştırılıyor. Emin olmayan baz "N", mutasyon ve vahşi tip gen için site heterozigotunu gösterir.

Teşhis

Salgınlar, yüksek seviyelerde alkalin fosfataz ve kemiğe özgü alkalin fosfataz ile klinik olarak ölçülebilir. Tüm doku kemiğinin çıkarılmasının yanı sıra. FOP'nin diğer bir belirti işareti, malformasyonlu bir distal birinci metatars ve eksik veya anormal bir birinci falanks ve / veya interfalangeal eklem ile kısaltılmış bir ayak başparmağıdır. 

Tedavi

FOP için herhangi bir tedavi veya onaylanmış tedavi yoktur. Bir FOP hastasında kemiği cerrahi olarak çıkarma girişimleri, yeni kemiğin patlayıcı bir şekilde büyümesine neden olabilir. Anestezi alırken, FOP'lu kişiler entübasyon, kısıtlayıcı akciğer hastalığı ve kalbin elektriksel iletim sistemindeki değişikliklerle ilgili zorluklarla karşılaşabilir. Küçük travmalar bile heterotopik kemik oluşumunu tetikleyebileceğinden düşme veya yumuşak doku yaralanması riskini artıran faaliyetlerden kaçınılmalıdır. 

Epidemiyoloji

2017 itibariyle, dünya çapında yaklaşık 800 FOP vakası onaylanmıştır ve FOP'yi bilinen en nadir hastalıklardan biri yapar. Tahmini FOP insidansı, milyon kişi başına 0,5 vakadır ve tüm etnik kökenleri etkiler. 

Tarih

FOP'tan etkilenen bireyleri tanımlayan tıbbi raporlar on yedinci yüzyıla kadar uzanmaktadır. FOP başlangıçta miyozit ossificans progresif olarak adlandırıldı ve kemik oluşumuna neden olan kas iltihabından (miyozit) kaynaklandığı düşünülüyordu. Hastalık, kas dışındaki yumuşak dokuların (örneğin bağlar) hastalık sürecinden etkilendiğinin keşfedilmesinin ardından 1970 yılında Victor A.McKusick tarafından yeniden adlandırıldı.

En iyi bilinen FOP vakası Harry Eastlack (1933–1973) vakasıdır. Durumu on yaşında gelişmeye başladı ve Kasım 1973'te, 40. doğum gününden altı gün önce zatürreden öldüğünde, vücudu tamamen kemikleşmişti ve sadece dudaklarını hareket ettirebiliyordu. Eastlack hayatı boyunca FOP'li başka biriyle hiç tanışmadı.

Eastlack vücudunu bilime bağışladı. İskeleti şu anda Philadelphia'daki Mütter Müzesi'ndedir ve FOP çalışmasında paha biçilmez bir bilgi kaynağı olduğu kanıtlanmıştır. Bir başka FOP hastası Carol Orzel (20 Nisan 1959 - Şubat 2018) da vücudunu müzeye bağışladı ve iskeleti Şubat 2019'da Eastlack's'ın bitişiğinde sergiye yerleştirildi. 

Araştırma

İzotretinoin, oral kortikosteroidlerle etidronat ve perheksilin maleatın klinik deneyleri, hastalığın değişken seyri ve küçük prevalans belirsizliğe neden olsa da etkinliği göstermede başarısız olmuştur.

Nadir hastalıklara odaklanan bir avuç ilaç şirketi şu anda FOP için farklı terapötik yaklaşımlar konusunda çeşitli araştırma aşamalarında bulunuyor.

Ağustos 2015'te, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) Yetim Ürünleri Geliştirme Ofisi, La Jolla Pharmaceuticals'a FOP için iki yeni bileşik için yetim ilaç ataması verdi. Bileşikler, ACVR1'i (ALK2) seçici olarak bloke etmek için tasarlanmış küçük moleküllü protein kinaz inhibitörleridir.

Ağustos 2015'te, Clementia Pharmaceuticals ayrıca, FOP tedavisi için palovarotene'i araştıran Faz II klinik denemesine çocukların (6 yaş ve üstü) kaydını başlattı. Klinik öncesi çalışmalar, bir retinoik asit reseptörü gama agonisti olan palovarotenin, BMP yolundaki ikincil haberci sistemlerin inhibisyonu ile hayvan modellerinde anormal kemik oluşumunu engellediğini göstermiştir. Clementia, daha önce bileşiği sağlıklı gönüllüler ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalar dahil olmak üzere 800'den fazla bireyde değerlendiren, Roche Pharmaceuticals'dan palovarotene lisansı aldı. Palovarotene, hem FDA hem de Avrupa İlaç Ajansı'ndan (EMA) FDA'dan ve FOP tedavisi için yetim atamalarından Fast Track adını aldı.

Eylül 2015'te Regeneron, ACVR1 reseptörünün aktivin A tarafından aktivasyonunu içeren hastalık mekanizmasına yeni bir bakış açısı getirdiğini duyurdu. 2016 yılında şirket, sağlıklı gönüllülerde aktivin antikoru REGN 2477 için bir faz 1 çalışması başlattı; 2017 yılında FOP hastalarında bir faz 2 denemesi yapılmıştır.

Diğer bir potansiyel terapötik yaklaşım, normal ACVR1 gen ekspresyonunu korurken bozunma için mutasyona uğramış mRNA'yı hedefleyen alele özgü RNA girişimini içerir.

FOP'ta heterotopik kemik oluşum mekanizmalarının daha fazla araştırılması, iskelet dışı kemik oluşumunu içeren diğer bozukluklar için tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.

Fibro / adipojenik progenitörler (FAP'ler), ACVR1 (R206H) mutasyonuna neden olan FOP'u taşıyan farelerin hem kaslarında hem de tendonlarında aktivin A'ya bağımlı ektopik kemik oluşumundan sorumlu hastalığa neden olan hücre tipi olabilir.

Çeşitli potansiyel tedavilerin klinik denemeleri 2019 itibariyle devam etmektedir. 

REFERANSLAR 

1.  "Medical Definition of fibrodysplasia ossificans progressiva". www.merriam-webster.com. Retrieved 2019-04-01.
2. ^ Kaplan, Frederick S.; Shen, Qi; Lounev, Vitali; Seemann, Petra; Groppe, Jay; Katagiri, Takenobu; Pignolo, Robert J.; Shore, Eileen M. (2008). "Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP)". Journal of Bone and Mineral Metabolism. 26 (6): 521–530. doi:10.1007/s00774-008-0879-8. PMC 3620015. PMID 18979151.
3. ^ Pinkowski, Jen (1 March 2019). "Here's what happens when your body tissues turn to bone". National Geographic. Archived from the original on 3 March 2019.
4. ^ Jump up to:a b Kaplan, Frederick S.; Le Merrer, Martine; Glaser, David L.; Pignolo, Robert J.; Goldsby, Robert E.; Kitterman, Joseph A.; Groppe, Jay; Shore, Eileen M. (March 2008). "Fibrodysplasia ossificans progressiva". Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 22 (1): 191–205. doi:10.1016/j.berh.2007.11.007. PMC 2424023. PMID 18328989.
5. ^ Obamuyide, HA; Ogunlade, SO (March 2015). "A Tumour for which Surgery will do more harm than good: A Case Report of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva". The Nigerian Postgraduate Medical Journal. 22 (1): 83–8. PMID 25875418. ProQuest 1850178336.
6. ^ "Fibrodysplasia ossificans progressiva". Lister Hill National Center for Biomedical Communications. Retrieved 2013-12-12.
7. ^ Saleh, Mohammed; Commandeur, Joost; Bocciardi, Renata; Kinabo, Grace; Hamel, Ben (2015). "Fibrodysplasia ossificans progressiva with minor unilateral hallux anomaly in a sporadic case from Northern Tanzania with the common ACVR1c.617G>A mutation". Pan African Medical Journal. 22: 299. doi:10.11604/pamj.2015.22.299.8032. PMC 4769042. PMID 26966495.
8. ^ Jump up to:a b Shore, Eileen M; Xu, Meiqi; Feldman, George J; Fenstermacher, David A; Cho, Tae-Joon; Choi, In Ho; Connor, J Michael; Delai, Patricia; Glaser, David L; LeMerrer, Martine; Morhart, Rolf; Rogers, John G; Smith, Roger; Triffitt, James T; Urtizberea, J Andoni; Zasloff, Michael; Brown, Matthew A; Kaplan, Frederick S (May 2006). "A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva". Nature Genetics. 38 (5): 525–527. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017. S2CID 41579747.
9. ^ "Penn Researchers Discover Gene That Creates Second Skeleton" (Press release). University of Pennsylvania School of Medicine. 23 April 2006.
10. ^ Hatsell, Sarah J.; Idone, Vincent; Wolken, Dana M. Alessi; Huang, Lily; Kim, Hyon J.; Wang, Lili; Wen, Xialing; Nannuru, Kalyan C.; Jimenez, Johanna; Xie, Liqin; Das, Nanditha; Makhoul, Genevieve; Chernomorsky, Rostislav; D’Ambrosio, David; Corpina, Richard A.; Schoenherr, Christopher J.; Feeley, Kieran; Yu, Paul B.; Yancopoulos, George D.; Murphy, Andrew J.; Economides, Aris N. (2 September 2015). "ACVR1 R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A". Science Translational Medicine. 7 (303): 303ra137. doi:10.1126/scitranslmed.aac4358. PMC 6164166. PMID 26333933.
11. ^ van Dinther, Maarten; Visser, Nils; de Gorter, David JJ; Doorn, Joyce; Goumans, Marie-José; de Boer, Jan; ten Dijke, Peter (23 November 2009). "ALK2 R206H Mutation Linked to Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Confers Constitutive Activity to the BMP Type I Receptor and Sensitizes Mesenchymal Cells to BMP-Induced Osteoblast Differentiation and Bone Formation". Journal of Bone and Mineral Research. 25 (6): 091211115834058–35. doi:10.1359/jbmr.091110. PMID 19929436. S2CID 207269687.
12. ^ Cummings, Michael R. Human Heredity: Principles and Issues Cengage Learning, 2011, [2009]. p. 77
13. ^ Shore Eileen M.; Kaplan Frederick S. (2008). "Insights from a Rare Genetic Disorder of Extra-Skeletal Bone Formation, Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)". Bone. 43 (3): 427–443. doi:10.1016/j.bone.2008.05.013. PMC 2601573. PMID 18590993.
14. ^ Kierszenbaum, Abraham (2002). Histology and cell biology. New York: Mosby. ISBN 978-0-323-01639-1.
15. ^ "AVCR1", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
16. ^ Jump up to:a b "Fibrodysplasia ossificans progressiva", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
17. ^ Petrie, KA; Lee, WH; Bullock, AN; Pointon, JJ; Smith, R; Russell, RG; Brown, MA; Wordsworth, BP; Triffitt, JT (2009). "Novel mutations in ACVR1 result in atypical features in two fibrodysplasia ossificans progressiva patients". PLOS ONE. 4 (3): e5005. Bibcode:2009PLoSO...4.5005P. doi:10.1371/journal.pone.0005005. PMC 2658887. PMID 19330033.
18. ^ Jump up to:a b Kitoh, Hiroshi; Achiwa, Masataka; Kaneko, Hiroshi; Mishima, Kenichi; Matsushita, Masaki; Kadono, Izumi; Horowitz, John D; Sallustio, Benedetta C; Ohno, Kinji; Ishiguro, Naoki (2013). "Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial". Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 163. doi:10.1186/1750-1172-8-163. PMC 4015865. PMID 24131551.
19. ^ "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva". August 2020.
20. ^ Jump up to:a b c d e f Martelli, Anderson; Santos, Arnaldo Rodrigues (3 July 2014). "Cellular and morphological aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva: Lessons of formation, repair, and bone bioengineering". Organogenesis. 10 (3): 303–311. doi:10.4161/org.29206. PMC 4750545. PMID 25482313.
21. ^ American Academy of Orthopaedic Surgeons (May 2006). "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)". orthoinfo.aaos.org. Archived from the original on 21 June 2012. Retrieved 2011-10-07.
22. ^ Newton, M.C.; Allen, P.W.; Ryan, D.C. (February 1990). "Fibrodysplasia Ossificans Progressiva". British Journal of Anaesthesia. 64 (2): 246–250. doi:10.1093/bja/64.2.246. PMID 2317429.
23. ^ "The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Considerations" (PDF). International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. January 2020.
24. ^ Kaplan, F. S. (2013). The skeleton in the closet. Gene, 528(1), 7–11. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.06.022
25. ^ McCullough, Marie (February 28, 2019). "New Mutter Museum exhibit grants final wish for woman who turned to bone". The Philadelphia Inquirer. Retrieved February 28,2019.
26. ^ "Mütter Museum Reveals New Exhibit: Philadelphia Woman's Skeleton With Rare Bone Disease". Mütter Museum. March 5, 2019. Retrieved March 7, 2020.
27. ^ "La Jolla Pharmaceutical Company Receives Orphan Drug Designation for Two Novel Compounds for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva" (Press release). La Jolla Pharmaceutical Company. 18 August 2015.
28. ^ Jump up to:a b "Clementia Pharmaceuticals Expands Ongoing Phase 2 Study to Include Children with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)" (Press release). Clementia Pharmaceuticals. 25 August 2015.
29. ^ "Pipeline". www.clementiapharma.com. Archived from the original on 29 September 2015. Retrieved 22 November2015.
30. ^ "Regeneron Shares Updates on its Ongoing FOP Research Program". International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. March 9, 2017.
31. ^ J. W. Lowery; V. Rosen (2012). "Allele-Specific RNA Interference in FOP Silencing the FOP gene". Gene Therapy. 19 (7): 701–702. doi:10.1038/gt.2011.190. PMID 22130446. S2CID 24990800.
32. ^ Lees-Shepard, John B.; Yamamoto, Masakazu; Biswas, Arpita A.; Stoessel, Sean J.; Nicholas, Sarah-Anne E.; Cogswell, Cathy A.; Devarakonda, Parvathi M.; Schneider, Michael J.; Cummins, Samantha M.; Legendre, Nicholas P.; Yamamoto, Shoko; Kaartinen, Vesa; Hunter, Jeffrey W.; Goldhamer, David J. (December 2018). "Activin-dependent signaling in fibro/adipogenic progenitors causes fibrodysplasia ossificans progressiva". Nature Communications. 9 (1): 471. Bibcode:2018NatCo...9..471L. doi:10.1038/s41467-018-02872-2. PMC 5797136. PMID 29396429.
33. ^ McCullough, Marie (28 February 2019). "Therapies in sight for FOP, a disease that turns muscle to bone". The Philadelphia Inquirer.

KAYNAK https://en.wikipedia.org/wiki/Fibrodysplasia_ossificans_progressiva