Ağrı

Vücudun belli bir bölgesine konumlanmış, sıklıkla içe işleyen veya dokuya zarar veren (saplanan, yanan, burkucu, parçalayan, sıkıştıran) vücut-duygu reaksiyonu. (dehşete düşüren, mide bulandırıcı, hasta eden.)

Orta veya yüksek şiddette olan ağrı anksiyete ve kaçış, duyguyu yok etme dürtüsüne eşlik eder. Bu ağrının hem duygusal hem de duygusal oluşuna işaret eder.

Akut ağrı karakteristik olarak davranışsal canlanma, artmış kan basıncı, artmış kalp hızı, artmış pupil çapı ve artmış plazma kortizol düzeylerini içeren bir stres yanıtıyla ilişkilidir. Yerel kas kasılmaları da sıklıkla bunlara dahildir.

Ağrı koruyucu bir mekanizmadır. Duyusal ve duygusal uyartılarla kişiyi tedaviye yönlendirir. Farklı hastalıkların karakteristik doku hasar şekilleri vardır. Ağrı yakınmasının niteliği, zaman aralığı ve hassas bölgenin konumu teşhise yönelik önemli ipuçları verir ve bunlar tedaviye yanıtı değerlendirmede kullanılır. Bu halde, hastayı hızlı ve etkin şekilde ağrıdan kurtarmak doktorun zorunluluğudur.

Ağrı iki büyük grupta sınıflandırılmıştır: Hızlı ağrı ve yavaş ağrı.

Hızlı ağrı, ağrılı bir uyarandan 0.1 s sonra hissedilen keskin, batıcı, akut ve elektriksel niteliklerdedir, Yavaş ağrı 1 s veya daha sonra başlar ve artarak devam  eder; yanıcı, sızılı, zonklamalı, bulantılı ve kronik gibi nitelikleri vardır.

Ağrı reseptörleri serbest sinir uçlarıdır. Derinin yüzeysel tabakalarında; periosteum, arteryel duvarler, eklem yüzleri, kafatasındaki falx ve tentoryum gibi bazı iç organlarda da bulunur. Diğer derin dokularda seyrektirler. 

Bütün ağrı reseptörleri serbest sinir uçlarından ibaret olduğu halde, bu sonlanmalar ağrı sinyallerini merkezi sinir sistemine iki ayrı yolla iletirler. Bu iki yol temel olarak hızlı-keskin ağrı yolu ve yavaş-kronik ağrı yoludur. Bu fark periferik afferentlerin farklı oluşundan kaynaklanır.

Primer duysal afferentler, motor nöronlar ve sempatik postganglionik nöronlardır. primer duysal affferentlerin hücre gövdeleri vertebral foramenin içindeki dorsal kök gangliyonunun içinde bulunur. Primer afferent akson bir uzantısını spinal korda diğerini de dokulara göndermek üzere ikiye ayrılır. Primer afferentler çaplarına, miyelinli olup olmayışlarına ve iletim hızlarına göre 3 tipte sınıflandırılırlar: Aß lifler, A-delta lifler ve miyelinsiz c lifleri.

En geniş çaplı olanı Aß liflerdir. BU lifler ışık temasına ve hareket uyaranına en üst seviyede yanıt verir. Temel olarak deriyi uyaran sinirlerde bulunurlar. Normal bireylerde bu liflerin aktiviteleri ağrıya sebep olmaz.

A-delta ve miyelinsiz c lifleri derin somatik ve viseral yapılara, deriye giden sinirlerde bulunurlar.

Hızlı-keskin ağrı sinyalleri omuriliğe 6-30 m/s hızında ileten A-delta lifleriyle taşınır. Yavaş kronik ağrı sinyalleri omuriliğe 0,5 - 2m/s hızında c tipi miyelinsiz liflerle taşınır.

Bu ikili sistem sebebiyle ani bir ağrı genellikle ikili bir ağrı hissine yol açar. Birincisi hızlı liflerle taşınan sinyalden kaynaklıdır ve ani ağrıya sebep olan şeyden kişinin uzaklaşmasını  tetikler. İkincisi ise yavaş liflerle delen sinyalden kaynaklı yavaş ağrıdır. Bu ağrı zamanla artar ve kişinin bu durumdan kurtulmak için çabalamasını sağlar.

 Ağrı lifleri dorsal spinal köklerle omuriliğe girerek arka boynuzlardaki iletim nöronlarında sonlanırlar. 

Ağrı sinyalleri omuriliğe girerken neospinotalamik yol ve paleospinotalamik yol olmak üzere iki yol ile beyne iletilirler.  

Neospinotalamik yol hızlı ağrı iletimi içindir. A-delta tip lifler başlıca akut ve termal ağrıyı iletilrler. Esas olarak arka boynuzlarda neospinotalamik yolun ikinci nöronlarını uyarırlar. Bu nöronlar commisura anteriordan karşıya geçerek çapraz yapan uzun lifler verir ve anterolateral kolonlar içinden yukarı çıkarlar, beyne doğru. Neospinotalamik yoldan gelen liflerin az bir kısmı retiküler formasyonda sonlanır ve çoğu talamusa kadar kesintisiz gider ve dokunma duyusunu taşıyan dorsomedyal lemniskal yol ile birlikte ventrobazal komplekste sonlanır. Liflerin bir kısmı talamusun posterior çekirdeklerinde sonlanır ve buralardan somatosensöryal kortekse, singulat girusa ve insular kortek gibi duygusal yanıtlarla ilişkili frontal lob bölgelerine iletilir.

Hızlı-keskin tip ağrı yavaş kronik ağrıya nazaran daha isabetli olarak lokalize edilebilir. Ancak hızlı ağrıda da sadece ağrı reseptörleri uyarılıp, dokunma reseptörleri uyarılmazsa lokalizayson zayıf olur. Dokunma reseptörleri ile eş zamanlı uyarılırsa mükemmele yakın isabette lokalize edilebilir.

Yavaş-kronik ağrıyı ileten paleospinotalamik yol isminden de anlaşılacağı üzere neospinotalamik yoldan daha eski bir sistemdir ve ağrıyı çoğunlukla yavaş miyelinsiz c tipi liflerle iletir. Bazı sinyaller A-delta liflerle de taşınabilir. Bu yoldan periferik liflerin neredeyse tamamı dorsal boynuzda lamina I ve II'de sonlanır. Bu iki laminaya substansiya jelatinoza denir. Sinyallerin çoğu lamina v'e gelmeden ilave kısa lifli nöronlardan geçer. Dizinin son nöronu commisura anterior ile, omuriliğin karşı tarafına geçerek çapraz yapan ve yukarı, beyne çıkan hızlı yolun lifleri ile birleşecek uzun aksonlar verir. 

Zarar görmüş veya inflamasyon oluşmuş dokulara yoğun, tekrarlanan veya uzamış uyarı uygulandığında, primer afferent nosiseptörleri uyarmak için gereken eşik değer azaltılır ve ateşleme sıklığı tüm uyarı şiddetlerinden daha yüksektir. Duyarlılaştırma sürecine bradikinin, sinir büyüme faktörü, prostoglandinler ve lökotrienler gibi bazı inflamatuar aracılar da katılabilir.

Duyarlılaşmış dokuda normalde zararsız olan uyarılar da ağrı oluşturabilir. Bu duruma dair bir örnek güneş yanıklı cilttir. Bu haldeki ciltte ılık bir duş veya yumuşak bir dokunuş bile ağrıya sebep olur. Sensitizasyon; hassasiyet, acı ve hiperaljeziye katkıda bulunan klinik olarak önemli bir süreçtir.

Sensitizasyonun derin dokulardaki ağrı ve hassasiyette istisnai önemi vardır. iç organlar normalde zararlı uyaranlara karşı neredeyse duyarsızdır ancak gerildiklerinde ciddi rahatsızlık oluşturabilirler. Normal duruma karşıt olarak visseral yapılar ve eklemler gibi derin dokular inflamatuar bileşenli bir hastalık sürecinden etkilendikleri zaman mekanik uyarıya aşırı hassas hale gelirler.

İnflamasyonun olmadığı iç dokularda ağrıyı ileten a-delda ve c lifleri tam olarak duyarsızdır. Bu, bu liflerin bilinen mekanik ve termal uyarılarla aktif hale gelemeyecekleri anlamına gelir. Ancak inflamatuar reaksiyonlarda aktif hale gelirler. Bu afferentlere sessiz nosiseptörler denilir.

Primer afferent nosiseptörlerin nöroefektif fonksiyonları da vardır. Aktif olduklarında periferik uçlarından polipeptid aracı maddeler salınır. Buna örnek 11 aminoasittten oluşan bir peptid olan substans p'dir. Bu madde vazodilatatör, mast hücrelerini degranüle edici ve lökositler için kemo-atraktandır. İnflamatuar aracıların üretimini ve salınımını arttırır. Kendisinin doğrudan bir etkisi yoktur, duyarlılaştırmaya aracılık eder. Örneğin substans P'nin deneysel artritte eklemlerden çekilmesiyle artritin şiddeti azalır.

Primer afferent nosiseptörlerin aktifleşmesine, duyarlı hale gelmesine ve duyarlılaştırmasında rol alan mekanizmalar: 

1. Doku hasarıyla düşen pH (H+ salınımı) K+ salınımına, prostaglandinlerin ve damar endotelinden bradikininin salınımına sebep olur. Prostoglandinler Terminalin bradikinin ve diğer ağrı oluşturan maddelere duyarlılığını arttırır. 

2. Sekonder aktivasyonda terminalde oluşan uyarılar sadece spinal korda değil, substans p içeren periferik dallara doğru da yayılır. Substans P vazodilatasyonla daha çok bradikinin birikmesine, mast hücrelerinden histamin salınmasına ve trombositlerden serotonin salınmasına sebep olur.

Bir hipoteze göre visseral afferent nosiseptörler ağrının algılandığı somatik yapıların afferentleri gibi aynı ağrı-yansıtma nöronlarında birleşir. Beynin iletim kaynağını bilmesi söz konusu değildir ve visseral ağrı somaya yansır. Buna yansıyan ağrı denir.

Araştırmalar, omuriliğe giren c tipi ağrı lifi terminallerinin hem glutamat hem de P maddesi salgıladığını düşündürmüştür. Glutamat anında etki eder ve etkisi sadece birkaç milisaniye sürer. P maddesi ise çok daha yavaş serbestlenir ve bir süre konsantrasyonunu arttırır. Bir iğne batmasından sonra hissedilen ikili ağrı duyusunun kısen veya tamamen, glutamatın hızlı bir ağrı duyusu oluşturmasından sonra, P maddesinin daha yavaş bir ağrı duyusu sürdürmesine bağlı olabileceği ileri sürülmüştür.

Spinotalamik yolun aksonları talamusta birçok alana çıkarlar. Bu talamik sahalardan serebral korteksin geniş alanlarına ağrı sinyalinin çok büyük dağılımı vardır, bu ağrı deneyimin farklı şekillerinin taşınması demektir. Talamik ileri projeksiyonlardan biri somatosensöryel kortekse olur. Bu ileri projeksiyon ağrının konumu, şiddeti ve niteliği gibi farklı sayıda duysal şekillerine aracılık eder. Diğer talamik nöronlar; singulat girus ve insular korteksi de içeren frontal lob alanları gibi duygusal yanıtlarla ilişkilendirilen kortikal bölgelere projekte olur. Frontal kortekse giden bu yolaklar ağrıya eşlik eden duygusal tepkileri açıklar. Bu sebeple korku ağrının sadık refakatçisidir. Bu ikili yapı aynı nitelikteki ağıların kimilerinde daha çok acıya kimilerinde ise daha az acıya sebep olmasını da bir yere kadar açıklar. Örneğin ufak bir intravenöz girişim kişinin korkusuyla birlikte normalden daha acı verici olabilir. Veya 2. dünya savaşında yapılan bir çalışmaya göre, askerlerin normal hayattaki insanları hayattan soyutlayabilecek derecedeki ağrılardan rahatsız olmadıkları buna örnek verilebilir. 

Ağrı beklentisinin ağrı uyarısı bile olmadan ağrıyı tetikleyebileceği gösterilmiştir.

Algılanmış ağrı şiddeti üzerinde beklenti ve diğer psikolojik değişkenlerin güçlü etkisi dolaylı olarak ağrı ileti yolaklarını dönüştürebilen beyin döngülerinin varlığını ortaya koyar. Bu döngülerden biri hipotalamus, orta beyin ve medullayı birbirine bağlar ve bu döngü geçici şekilde spinal ağrı nöronlarını inen bir yol sayesinde kontrol eder. 

İnsan beynini görüntüleme çalışmaları bu ağrı düzenleme döngüsünü dikkatin, önermenin ağrı geçiren etkisinde ve opiyat analjezik ilaçlarda göstermiştir.

Kırk yıldan fazla bir süre önce, küçük miktarlardaki morfinin, üçüncü ventrikül etrafındaki periventriküler çekirdeğe ve beyin sapında periakuaduktal gri cevhere enjeksiyonunun büyük ölçüde analjezi sağladığı keşfedildi. Sonraki araştırmalarda morfin  benzeri ajanların, bilhassa opiyatların, analjezik sistemin pek çok diğer noktasında da omuriliğin arka boynuzlarındaki gibi etkili olduğu gösterildi. Pek çok ilacın nöron uyarılabilirliğini sinaptik reseptörleri etkileyerek değiştirdiği bilindiğine göre analjezik sisteme ait morfin reseptörlerinin, aslında beyinde doğal olarak salgılanan bazı morfin benzeri nörotransmitterlere ait reseptörler olduğu ileri sürüldü. Böylece beynin doğal opiyatları için geniş çaplı araştırmalar başlatıldı.  Bugün, sinir sisteminin farklı noktalarında, hepsi pro-opiomelanokortin, proenkefalin ve prodinorfin denilen üç büyük protein molekülünün yıkım ürünleri olan, yaklaşık bir düzine kadar morfin benzeri madde bulundu. Bu opiyat benzeri maddeler içinde ß-endorfin met-enkefalin, lev-enkefalin ve dinorfin en önemlileridir. İki enkefalin analjezik sitemin bir parçası olarak, beyin sapında ve omurilikte bulunur. ß-endorfin ise hem hipotalamusta, hem de hipofiz bezinde bulunur. Dinorfin ise enkefalin ile ortak bölgelerde bulunur ancak çok daha az miktarlardadır. 

Bu endojen opiyatlarının analjezi sistemini etkin hale getirmesinin en güvenilir yolu uzamış ağrı ve korkudur. Cerrahi müdahaleleri takiben ağrı için plasebo verilen hastalarda ağrı kesici endojen opiyatların salındığı gösterilmiştir. Bu bize ağrı tedavisinde hastanın ruhsal durumunun önemli olduğunu da gösterir, zaten daha önce korku ve ağrının ayrılmaz ikili olduğuna değinmiştik. 

Ağrı düzenleme mekanizalarında ağrı baskılanabildiği gibi arttırılabilir de. Medulladaki ağrıyı hem engelleyen hem de kolaylaştıran nöronlar, spinal ağrı iletim nöronlarını etkilerler ve kntrol ederler. İnsanlardaki fonksiyonel görüntüleme çalışmaları migren tipi baş ağrısı esnasında bu döngüdeki artmış etkinliği göstermiştir. Bu döngü psikolojik faktörlerin kronik ağrıya sebep oluşunu anlamaya yönelik bir çerçeve oluşturur. 

Herhangi bir ağrı için en ideal tedavi, bu duruma yol açan sebebi ortadan kaldırmaktır. Dolayısıyla teşhis her zaman tedavi planından önce gelmektedir. Bazen altta yatan sebebi ortadan kaldırmak ağrıyı ani şekilde kesmeyebilir. Bununla birlikre bazı durumlarda ağrı o kadar şiddetlidir ki hızlı ve etkin analjezi şartır. (Postoperatif durum, yanıklar, travma, kanser, orak hücre krizi...) Analjezik ilaçlar bu tip durumlarda tedavide birinci siırada yer alır ve tüm pratisyenler bunların kullanımı konusunda deneyimli olmalıdırlar.

Aspirin, Asetaminofen ve non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (n.s.a.i.i): Tüm bu ilaçlar bir arada değerlendirilir, çünkü benzer durumlar için kullanılırlar ve etki mekanizmaları benzerdir. Bu ilaçların hepsi siklo-oksijenazı (cox) inhibe ederler ve asetaminofen dışında hepsinin anti-inflamatuar etkinlikleri vardır. Ağrının sık görülen tiplerinde etkin oldukları ve reçetesiz satıldıkları için cox inhibitörleri açık ara en yaygın kullanılan analjeziklerdir. Gastrointestinal sistemden yüksek oranda emilirler ve sık kullanılmadıklarında düşün yan etki profiline sahiptirler. Kronik kullanımda gastrik irritasyon aspirin ve nsai ilaçların sık görülen ve doz arttırımını en sık kısıtlayan yan etkisidir.

Kronik ağrısı olan hastaların yönetimi zordur. Çoğunlukla, hastanın problemini teşhis etmek güçtür. Böyle hastalar hekimin kendilerine zaman ayırmasına ihtiyaç duyarlar ve sıklıkla duygusal olarak rahat değildirler. Net organik bir patoloji arayışına yönelik geleneksel tıbbi yaklaşımlar genellikle fayda sağlamamaktadır. Öte yandan psikolojik değerlendirme ve davranış tabanlı tedavi modelleri sıkça faydalı olur.

Sürekli veya alevlenmiş ağrıya yol açan birkaç sebep vardır. Öncelikle hastanın henüz tedavisi olmayan ve karakteristik olarak ağrılı bir hastalığı olabilir. Artrit, migren baş ağrısı, fibromiyalji, kanser ve diyabetik nöropati buna örnek gösterilebilir. İkinci olarak hastalıkla başlayan sürekli varolan ikinci faktörler olabilir ve bunlar hastalık geçtikten sonra bile devam edebilir. Buna örnek olarak; hasarlanmış duysal sinirler, sempatik efferent aktivite ve ağrılı kaskasılması verilebilir. Son olarakda çeşitli psikolojik durumlar ağrıyı tetikleyebilir, alevlendirebilir.

Kronik ağrısı olan hastalarda depresyon en sık görülen duygusal rahatızlık olduğu için hastalara duygu-durumları, iştahları, uyku şekilleri ve günlük etkinlikleri hakkında sorular sorulmalıdır. Beck'in depresyon testi gibi basit bir anket de yardımcı olabilir. 

Hastanın kronik ağrısına eşlik eden duygusal rahatsızlıklara ilişkin diğer ipuçları: ayrı ayrı ancak tekrarlayan vasıfta ortaya çıkan ağrı, adölesan veya çocukluk çağında başlayan ağrı sorunları, ebeveyn veya karde ölümü, fiziksel veya cinsel istismar öyküsü, geçmiş veya devam eden madde kullanımı gibi duygusal travmaya eşlik eden ağrılardır.

Fizik muayenede dikkat edilmesi gereken noktalar; hastanın ağrılı alanı koruyup korumadığı, ağrı sebebiyle bazı duruş veya hareketlerden kaçınıp kaçınmadığıdır. Ağrının mekanik bileşenini keşfetmek terapötik olarak faydalı olabilir. Ağrılı alanlar, ağrının kasa, ekleme, ligamentlere lokalize olup olmadığını anlamak için muayene edilmlidir. Kronik miyofasyal ağrı çok yaygındır ve  bu hastalarda derin palpasyon, kümeler gibi yüksek düzeyde yerleşik tetik noktalarını ortaya çıkarabilir. Duysal bozulma, aşırı hassas deri, derin tendon reflekslerinin kaybı, zayıflık ve kas atrofisi gibi belirtiler ağrının nöropatik bileşeni olduğunu gösterir. Sempatik sinir sisteminin tutulumunu gösteren bulgular; diffüz şişkinlik, deri rengi ve ısısındaki değişiklikler, normal alanlara göre aşırı hassas cilt ve eklemlerdir. Sempatik blok ile ağrının kesilmesi tanısaldır.

Kronik ağrısı olan hastaları değerlendirirken kılavuz olabilecek bir kural da; tedaviye başlamadan önce duygusal ve organik etkenleri değerlendirmekdir. Duygusal sebepleri irdelerken organik uyumu sağlar. Çünkü hastayı, psikolojik değerlendirmenin, hekimin hastanın şikayetlerinin tutarlılığını sorguladığı anlamına gelmediği hususunda ikna eder. Hastanın ağrısına organik bir sebep bulunsa da diğer sebepleri de irdelemek akıllıca olacaktır. Örnek olarak ağrılı kemik metastazları olan kanser hastasının sinir hasarına bağlı ek ağrısı ve depresyonu da olabilir. Optimal tedavi bütününün araştırılmasını ve tedavi edilmesini gerektirir.

Değerlendirme süreci tamamlandığında net bir tedavi planı geliştirilmelidir. Sürecin önemli bir parçası , hastanın iyi uyku uyuması, işe geri dönebilmesi gibi günlek hayatına yönelik işlevsel tedavi hedefleri belirlemektir. Hastanın yaşam kalitesini arttırmak için fizik tedaviden, medikasyonlardan, danışmanlıktan, sinir bloklarından ve hatta cerrahiden faydalanılan multidisipliner bir yaklaşıma ihtiyaç duyulabilir. Bunun dışında göreceli olarak daha girişimsel uygulamalar durdurulamayan ağrısı olan hastalar için faydalı olabilir. Bu uygulamalar içinde morfin uygulamak için intraspinal konül yerleştirmek veya spinal uyarım için intraspinal elektrotlar yerleştirmek vardır. Bu uygulamalarda hastanın yanıt vereceğini ön gören ölçümler mevcut değildir. Bu yöntemler klasik farmakolojik tedaviye yanıt vermeyen hastalara  saklanmalıdır. Tam değerlendirme amaçlı multidisipliner ağrı kliniğine sevk, girişimsel uygulamalar öncesinde mutlaka yapılmalıdır.Bu sevk tüm kronik ağrısı olan hastalar için geçerli değildir, bazı hastalar farmakolojik tedaviye yanıt verebilirler. 

Kronik ağrısı olan hastaların yönetiminde  trisiklik antidepresanlar/TCA ( amitripin, imipripin, nortripitilin, desipramin) çok faydalıdır. Depresyon tedavisi içcin üretilmiş olsalar da bazı klinik durumlarda doza bağlı olarak analjezi oluşturulması da vardır. Mekanizmaları bilinmese de TCA'ların analjezik etkileri daha hızlı başlar ve depresyon için gereken tedavi edici dozdan daha düşük dozlarda bu durum ortaya çıkar. Trisiklik ilaçların opiyat analjezisini potansiyelize ettiklerine ilişkin kanıt mevcuttur. Dolayısıyla malign tümörlerde şiddetli süreğen ağrıda tedaviye ek  olarak kullanılabilir. Post herpetik nevralji, gerilim baş ağrısı, migren baş ağrısı, diyabetik nöropati ve bazı çalışmalarda romatoid artritte de analjezi görülmüştür. 

Kronik ağrı tedavisinde antikonvülzanlar, antiaritmikler ve opiyatlar da kullanılır.

Antikonvülzan ve antiaritmikler birincil olarak nöropatik ağrısı olan hastalar için kullanılır. Fenitoin (dilantin) ve karbamazepin (tegretol) trigeminal nevraljisi olan hastalarda ağrıyı kesici özellikleri ilk gösterilenlerdir. Bu ağrının kısa, patlar tarzda, elektrik şokuna benzer bir vasıfta bir karakteristiği vardır. Aslında antikonvülzanlar delici-iz bırakan niteliklerdeki ağrılarda geniş ölçüde faydalı görünmektedir. Gabapentin ve pregabalin gibi daha yeni antikonvülzanlar nöropatik ağrıların büyük bölümünde etkindir. Düşük doz lidokain ve meksiletin gibi antiaritmik ilaçlar da nosiseptörlerin spontan aktivitesini bloke ederler.

Malign hastalığa bağlı ağrısı olan hastalarda opiyatların uzun süreli kullanımı kabul görmektedir. Malign kökenli olmayan kronik ağrıda opiyat kullanımı tartışmalı olmasına karşın birçok benzer hasta için opiyatların halihazırdaki en iyi seçenek olduğu açıktır. Opiyatlar diğer analjezik medikasyonlara göer en etkin kullanım alanı en geniş ilaçlar olduklarına göre bu anlaşılabilir bir durumdur. Opiyatları ilk kez ağrı kesici olarak kullanan hastalarda bağımlılık nadir olmasına rağmın uzun süreli kullanımda bazı derecelerde tolerans ve fiziksel bağımlılık görülmesi olasıdır. Dolayısı ile opiyat tedavisina başlamadan önce diğer seçenekler araştırılmalıdır. Opiyatların sınırlamaları ve riskleri hastaya açıklanmalıdır. Bazı opiyat analjezik medikasyonların karışık agonist-antagonist özellikleri olduğunu belirlemek önemlidir. (pentazosin ve butorfenol vb.) Pratik olarak bunun anlamı; kendi opiyotik analjeziklerine karşı fiziksel bağımlılık geliştirmiş olan hastalarda bu ilaçlar yoksunluk sendromunu tetikleyerek ağrıyı kötüleştirebilirler. Ayaktan hastalarda ağızdan uzun süreli opiyat kullanımında levorfenol, metadon ve yavaş salımlı morfin benzeri uzun etkili bileşiklerin kullanımı arzu edilebilir. Transdermal fentanil ise bir başka mükemmel seçenektir. Bu preparatların farmakokinetik profilleri uzamış ağrı kesici etkiye olanak sağlar. Yüksek plazma düzeylerine eşlik eden sedasyon gibi yan etkileri en aza indirir. Plazma opiyat konsantrasyonundaki ani düşüş ile ilişkili geri tepen (rebound) ağrı ihtimalini azaltır. Kabızlık adeta evrensel bir opiyat yan etkisidir ve beklendiği gibi tedavi edilmelidir. 

 Periferik veya santral sinir sistemi yolaklarının lezyonları tipik olarak ağrı duyusunda kayıp veya bozulma ile sonuçlanır. Paradoksal olarak bu yolakların hasara uğraması veya disfonksiyonu durumunda ağrı oluşabilir. Örneğin diyabetik nöropatide olduğu gibi periferik sinirlerin hasarında veya herpes zoster'de olduğu gibi primer afferentlerin hasarında, hasara uğramış sinirler tarafından uyarılan vücut bölgesinde yansıyan ağrı ortaya çıkabilir. Nadiren de olsa istisnai olarak spinotalamik yolak veya talamus zedelenmelerindeki gibi santral sinir sistemi hasarlanmalarında da ağrı oluşabilir. Bu tip nöropatik ağrılar şiddetlidir ve standart tedavilere yanıtsızdır. Nöropatik ağrılarda tipik olarak sıradışı yanma, karıncalanma veya elektrik şokuna benzer nitelik vardır ve çok hafif bir dokunuşla dahi tetiklenebilir. 

Nöropatik ağrı çeşitli mekanizmalarla açıklanmaya çalışılmıştır. Duyarlılaşmış primer afferent nosiseptörlerdeki gibi hasarlanmış primer afferentler mekanik uyarıya çok hassas hale gelerek uyaranın yokluğunda da tepki oluşturur. Artmış duyarlılığın ve spontan etkinliğin sodyum kanallarının artmış konsantrasyonlarına bağlı olduğuna ilişkin kanıt vardır. Hasarlanmış primer afferentler norepinefrine karşı artmış duyarlılık geliştirir. İlginç olarak spinal kord ağrı ileti nöronları kendi normal girdilerinden başka kendiliğinden de etkin hale geçebilir. Dolayısı ile hem santral hem de periferik sinir sistemi aşırı etkinliği nöropatik ağrıya bağlanabilir. Periferik sinir hasarı olan hastalar sinirin uardığı alanda şiddetli yanan ağrı (kozalji) geliştirebilir. Ağrı saatlerden günlere ve hatta haftalara uayan bir gecikmeden sonra başlar. Ağrıya ekstremitenin şişliği periartiküler osteoporoz ve distal eklemlerde artrit benzeri değişimler eşlik eder. Ağrı etkilenmiş ekstremitenin sempatik uyarımının blokajı ile dramatik ve hızlı bir biçimde kesilir. Hasarlanmış primer afferent nosiseptörler adrenerjik duyarlık kazanır ve sempatik dışa akımın uyarımı ile etkin hale gelebilir. Refleks sempatik distrofi olarak adlandırılan benzer bir sendrom görünür sinir hasarı olmadan kemik kırıkları, yumuşak doku travması, kalp krizi ve felç gibi çeşitli yaralanmalarda ortaya çıkabilir. Bu durumun patofizyolojisinin net olarak anlaşılmış olmayışına karşın, ağrı ve inflamasyon bulguları sempatik sinir sisteminin bloke edilmesi ile hızla gerilemiştir. Bu da sempatik etkinliğin inflamasyon varlığında hasarlanmamış nosiseptörleri akive edebileceğini gösterir. Sempatik Hiperaktivite işaretleri, travma sonrası ağrısı ve inflamasyonu olup mevcut durumun görünür bir açıklaması olmayan durumlarda araştırılmalıdır.

Nöropatik ağrısı olan hastalarda tedaviyi kişiye özgü değerlendirmek önemlidir. Birkaç genel prensip tedaviye kılavuzluk edebilir. Bunlardan birincisi; hızlı hareket etmek ve rahatlamayı sağlamaktır. İkincisi ise ilaç yan etkilerini en aza intirmektir. Örneğin postherpetik nevraljisi ve deride anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda topikal lidokain yan etki olmadan hızlı rahatlama sağlayabilir. Antikonvülzanlar veya antidepresanlar nöropatik ağrısı olan hastalarda birinci sıra ilaçlar olarak kullanılabilir. Lidokain ve meksiletin gibi antiaritmik ilaçlar etkili olabilir. Kronik ağrılı durumlarda hangi ilaç grubunun birinci sıra tedavi olarak kullanılabileceğine dair ortak bir bilinç söz konusu değildir. Ancak ağrıyı kesmek için antikonvülzanların yüksek dozları gerekli olduğu için sedasyon yaygındır. Sedasyonun trisiklik antidepresanlarla da sorun olmasına karşın, Snri (serotonin/norepinefrin geri alım inhibitörleri) ile daha az görülür. Bu nedenle günlük aktiviteleri yüksek düzeyde mental aktivite gerektiren yaşlı hastalarda bu ilaçlar birinci sırada değerlendirilebilir. Buna paralel olarak opiyatlar ikinci veya üçüncü sıra ilaç gribi olarak kullanılmalıdır. Birçok ağrılı durum için üst düzeyde etkin olmalarına karşın opiyatlar sedatiftir ve zaman içerisinde doza arttırımına neden olan etkinlikte azalma eğilimi gelişir. Ayrıca opiyatlar daha az sıklıkta fiziksel bağımlılığa bağlı olarak ağrının kötüleşmesine neden olabilirler. Ağrı kontrolünü optimize edebilmek için farklı ilaç sınıfları kullanılabilir. Özellikle kronik ağrı çeken birçok hastanın, acı çektikleri ve rahatlamaları için yalnızca hekimler güvenli tedaviyi sağlayabilecekleri için ön planda medikal dikkati ve duygusal rahatsızlıklarını en aza indirmektir. Ağrı mekanizmalarını ve medikasyonları ile ilgili olmak amaca ulaşma konusunda önemli bir adımdır. 

Ağrı kontrolünde rolü olduğu keşfedilen diğer önemli mekanizmalaradan biri de, periferik dokunma reseptörlerinden gelen aß tipi kalın duysal liflerin uyarılmasının, aynı vücut bölgesine ait ağrı sinyallerinin iletimini bastırmasıtır. Bu etki olasılıkla omurilikte bölgesel lateral inhibisyon sonucu ortaya çıkar ve ağrılı bölge etrafındaki derinin ovalanması gibi basit manevraların ağrıyı hafifletme etkisini açıklar. Bu mekanizma eş zamanlı olarak merkezi analjezik sisteminin psikojenik olarak uyarılması, olasılıkla akupunktur ile ağrı tedavisinin de temelini oluşturmaktadır.

Kaynakça

Hall, J. E. (2011). Guyton & Hall Textbook of Medical Physiology. Elsevier. 10 27, 2020 tarihinde https://www.inkling.com/read/guyton-hall-textbook-of-medical-physiology-12th/chapter-81/functions-of-the-ovarian adresinden alındı

Jameson JN, K. D. (2005). Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill Medical Publishing Division. 10 27, 2020 tarihinde http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0071402357/information_center_view0 adresinden alındı

(Hall, 2011) (Jameson JN, 2005)