DeepMind'in yapay zekası, protein yapılarını çözmede devasa bir sıçrama yapıyor

Okuma süresi: ∽5 dk

Bilim adamları, Google'ın derin öğrenme programının proteinlerin 3D şekillerini belirlemeye yönelik, biyolojiyi dönüştürmeye  devam ettiğini söylüyor.

Google AI dalı DeepMind tarafından geliştirilen bir yapay zeka (AI) ağı, biyolojinin en büyük zorluklarından birini çözmede büyük bir adım attı - bir proteinin amino asit dizisinden 3D şeklini belirleme.

DeepMind'in AlphaFold adlı programı, Critical Assessment of Structure Prediction'ın kısaltması olan CASP adlı iki yılda bir yapılan protein yapısı tahmin mücadelesinde yaklaşık 100 ekipten daha iyi performans gösterdi. Sonuçlar, 30 Kasım'da, neredeyse bu yıl düzenlenen konferansın başlangıcında açıklandı.

Protein yapılarını doğru bir şekilde tahmin etmeye yönelik hesaplama yöntemlerini geliştirmek için 1994 yılında CASP'ın kurucularından olan College Park'taki Maryland Üniversitesi'nde hesaplamalı bir biyolog olan John Moult,  "Bir bakıma sorun çözüldü.Bu çok önemli” diyor. 

Amino asit dizilimlerinden protein yapılarını doğru bir şekilde tahmin etme yeteneği, yaşam bilimleri ve tıp için büyük bir nimet olacaktır. Hücrelerin yapı taşlarını anlama çabalarını büyük ölçüde hızlandıracak ve daha hızlı ve daha gelişmiş ilaç keşfini mümkün kılacaktır.

AlphaFold, Londra merkezli DeepMind'in katıldığı ilk yıl olan 2018'de son CASP'de masanın başında geldi. Ancak bu yıl, ekibin derin öğrenme ağı, diğer ekiplerin üzerinde kafa-omuz vardı ve bilim adamlarının söylediğine göre, biyolojide bir devrimin habercisi olabilecek kadar akıllara durgunluk verecek kadar iyi performans gösterdi.

Almanya, Tübingen'deki Max Planck Gelişim Biyolojisi Enstitüsü'nde CASP'deki farklı ekiplerin performansını değerlendiren evrimsel biyolog Andrei Lupas, “Bu bir oyun değiştirici” diyor. AlphaFold, laboratuvarını on yıldır rahatsız eden bir proteinin yapısını bulmasına şimdiden yardımcı oldu ve bunun çalışma şeklini ve ele aldığı soruları değiştireceğini umuyor. "Bu ilacı değiştirecek. Araştırmayı değiştirecek. Biyomühendisliği değiştirecek. Her şeyi değiştirecek,” diye ekliyor Lupas.

Bazı durumlarda, AlphaFold'un yapı tahminleri, X-ışını kristalografisi ve son yıllarda kriyo-elektron mikroskobu (kriyo-EM) gibi "altın standart" deneysel yöntemler kullanılarak belirlenenlerden ayırt edilemezdi. Bilim adamları, AlphaFold'un bu zahmetli ve pahalı yöntemlere olan ihtiyacı ortadan kaldırmayabileceğini söylüyor, ancak AI, canlıları yeni yollarla incelemeyi mümkün kılacaktır. 

Yapı sorunu

Proteinler, hücrelerin içinde olanların çoğundan sorumlu olan yaşamın yapı taşlarıdır. Bir proteinin nasıl çalıştığı ve ne yaptığı 3D şekli ile belirlenir - "yapı fonksiyondur" moleküler biyolojinin bir aksiyomudur. Proteinler, yalnızca fizik yasalarının rehberliğinde, yardım almadan şekillerini benimseme eğilimindedir.

Onlarca yıldır laboratuvar deneyleri, iyi protein yapıları elde etmenin ana yolu olmuştur. Proteinlerin ilk tam yapıları, 1950'lerden başlayarak, kristalize proteinlere X-ışını ışınlarının ateşlendiği ve kırılan ışığın bir proteinin atomik koordinatlarına çevrildiği bir teknik kullanılarak belirlendi. X-ışını kristalografisi, protein yapılarının önemli payını üretti. Ancak son on yılda, kriyo-EM birçok yapısal biyoloji laboratuvarının tercih edilen aracı haline geldi.

Bilim adamları uzun zamandır bir proteini oluşturan parçaların - bir dizi farklı amino asitin - nihai şeklinin birçok kıvrımını ve kıvrımını nasıl haritaladıklarını merak ettiler. Araştırmacılar, 1980'lerde ve 1990'larda protein yapılarını tahmin etmek için bilgisayarları kullanmaya yönelik erken girişimlerin başarısız olduğunu söylüyor. Yayınlanmış makalelerdeki yöntemlere ilişkin yüksek iddialar, diğer bilim adamları bunları başka proteinlere uyguladıklarında parçalanma eğilimindeydi.

Moult, bu çabalara daha fazla titizlik getirmek için CASP'ı başlattı. Etkinlik, ekipleri deneysel yöntemler kullanılarak çözülen ancak yapıları kamuya açıklanmayan proteinlerin yapılarını tahmin etmeye zorluyor. Moult, aşırı abartılmış iddialara zaman ayırarak, alanı büyük ölçüde iyileştirdiği deneyi - buna bir rekabet demiyor - veriyor. “Neyin umut verici göründüğünü, neyin işe yaradığını ve neyden uzaklaşmanız gerektiğini gerçekten öğreniyorsunuz” diyor. 

DeepMind'in CASP13'teki 2018 performansı, uzun süredir küçük akademik grupların kalesi olan bu alandaki birçok bilim insanını şaşırttı. Ancak yaklaşımı, AI uygulayan diğer ekiplerin yaklaşımına büyük ölçüde benziyordu, diyor Chicago Üniversitesi, Illinois'de hesaplamalı bir biyolog olan Jinbo Xu.

AlphaFold'un ilk yinelemesi, bir proteindeki amino asit çiftleri arasındaki mesafeyi tahmin etmek için yapısal ve genetik verilere derin öğrenme olarak bilinen AI yöntemini uyguladı. Projeyi yöneten DeepMind'den John Jumper, AI'yı çağırmayan ikinci bir adımda, AlphaFold'un bu bilgiyi proteinin nasıl görünmesi gerektiğine dair bir 'görüş birliği' modeli oluşturmak için kullandığını söylüyor.

Ekip bu yaklaşımı geliştirmeye çalıştı ama sonunda duvara çarptı. Jumper, bu yüzden yapışkanlığını değiştirdiğini ve bir proteinin nasıl katlanacağını belirleyen fiziksel ve geometrik kısıtlamalar hakkında ek bilgiler içeren bir AI ağı geliştirdiğini söylüyor. Ayrıca bunu daha zor bir görev olarak belirlediler: ağ, amino asitler arasındaki ilişkileri tahmin etmek yerine, bir hedef protein dizisinin son yapısını tahmin ediyor. Jumper, "Biraz daha karmaşık bir sistem" diyor. 

Şaşırtıcı doğruluk

CASP birkaç ay içinde gerçekleşir. Alan adı verilen hedef proteinler veya protein kısımları (toplamda yaklaşık 100) düzenli olarak salınır ve ekiplerin yapı tahminlerini sunmak için birkaç haftası vardır. Bağımsız bilim adamlarından oluşan bir ekip daha sonra tahmin edilen bir proteinin deneysel olarak belirlenen yapıya ne kadar benzer olduğunu ölçen ölçümleri kullanarak tahminleri değerlendirir. Değerlendiriciler kimin tahmin yaptığını bilmiyor. 

Lupas, AlphaFold'un tahminlerinin "grup 427" adı altında geldiğini, ancak girişlerinin çoğunun şaşırtıcı doğruluğunun onları öne çıkardığını söylüyor. "AlphaFold olduğunu tahmin etmiştim. Çoğu insanda vardı” diyor.

Bazı tahminler diğerlerinden daha iyiydi, ancak neredeyse üçte ikisi kalite açısından deneysel yapılarla karşılaştırılabilirdi. Moult, bazı durumlarda AlphaFold'un tahminleri ile deneysel sonuç arasındaki tutarsızlığın bir tahmin hatası mı yoksa deneyin bir eseri mi olduğunun net olmadığını söylüyor.

Moult, AlphaFold'un tahminlerinin nükleer manyetik rezonans spektroskopisi adı verilen bir teknikle belirlenen deneysel yapılarla zayıf eşleşmeler olduğunu, ancak bunun ham verilerin bir modele nasıl dönüştürüldüğüne bağlı olabileceğini söylüyor. Ağ aynı zamanda protein komplekslerindeki veya gruplarındaki bireysel yapıları modellemek için mücadele eder, bu sayede diğer proteinlerle etkileşimler şekillerini bozar.

Genel olarak, ekipler bu yıl yapıları son CASP'ye kıyasla daha doğru tahmin ettiler, ancak ilerlemenin çoğu AlphaFold'a atfedilebilir, diyor Moult. Moult, orta derecede zor olduğu düşünülen protein hedeflerinde, diğer takımların en iyi performansları 100 puanlık bir tahmin doğruluğu ölçeğinde tipik olarak 75 puan alırken, AlphaFold aynı hedeflerde yaklaşık 90 puan aldı.

Moult, yaklaşımlarını özetleyen özette ekiplerin yaklaşık yarısının 'derin öğrenme'den bahsettiğini ve AI'nın sahada geniş bir etki yarattığını öne sürüyor. Bunların çoğu akademik ekiplerdendi, ancak Microsoft ve Çinli teknoloji şirketi Tencent de CASP14'e girdi.

New York City'deki Columbia Üniversitesi'nde hesaplamalı biyolog ve bir CASP katılımcısı olan Mohammed AlQuraishi, AlphaFold'un yarışmadaki performansının ayrıntılarını araştırmak ve DeepMind ekibi 1 Aralık'ta yaklaşımını sunduğunda sistemin nasıl çalıştığı hakkında daha fazla bilgi edinmek istiyor. . Her zamankinden daha kolay bir protein hedefi mahsulünün performansa katkıda bulunması mümkün - ama olası değil - diyor. AlQuraishi'nin güçlü önsezi, AlphaFold'un dönüştürücü olacağı yönünde.

"Bence bunun protein-yapı-tahmin alanı için çok yıkıcı olacağını söylemek doğru olur. Bu birinci dereceden bir atılım, kesinlikle hayatımın en önemli bilimsel sonuçlarından biri. Temel sorun tartışmalı bir şekilde çözüldüğü için birçoğunun alanı terk edeceğinden şüpheleniyorum ”diyor. 

Daha hızlı yapılar

Bir AlphaFold tahmini, Lupas'ın laboratuvarının yıllardır kırmaya çalıştığı bir bakteri proteininin yapısını belirlemeye yardımcı oldu. Lupas'ın ekibi daha önce ham X-ışını kırınım verilerini toplamıştı, ancak bu Rorschach benzeri kalıpları bir yapıya dönüştürmek, proteinin şekli hakkında biraz bilgi gerektiriyor. Bu bilgiyi almanın püf noktaları ve diğer tahmin araçları başarısız olmuştu. Lupas, "427 grubundaki model, on yıl boyunca her şeyi denedikten sonra bize yarım saat içinde yapımızı verdi" diyor.

DeepMind'in kurucu ortağı ve CEO'su Demis Hassabis, şirketin AlphaFold'u diğer bilim adamlarının kullanabilmesi için faydalı hale getirmeyi planladığını söylüyor. (Daha önce AlphaFold'un ilk versiyonu hakkında diğer bilim adamlarının yaklaşımı tekrarlaması için yeterince ayrıntı yayınlamıştı.) AlphaFold'un, proteinin farklı bölgelerinin güvenilirliğine ilişkin tahminleri içeren tahmini bir yapıyı ortaya çıkarması günler alabilir. İlaç keşfini ve protein tasarımını potansiyel uygulamalar olarak gören Hassabis, “Biyologların ne isteyeceğini yeni yeni anlamaya başlıyoruz” diye ekliyor.

2020'nin başlarında şirket, henüz deneysel olarak belirlenmemiş bir avuç SARS-CoV-2 proteininin yapılarının tahminlerini yayınladı. DeepMind'in Orf3a adlı bir protein için tahminleri, daha sonra kriyo-EM ile belirlenene çok benzer çıktı, diyor, ekibi yapıyı Haziran ayında yayınlayan Berkeley, California Üniversitesi'nden moleküler nörobiyolog Stephen Brohawn. “Yapabildikleri şey çok etkileyici” diye ekliyor.

Gerçek dünya etkisi

AlphaFold'un, protein yapılarını çözmek için deneysel yöntemler kullanan Brohawn's gibi laboratuvarları kapatması pek olası değil. Ancak bu, daha düşük kaliteli ve toplanması daha kolay deneysel verilerin iyi bir yapı elde etmek için gereken tek şey olacağı anlamına gelebilir. Proteinlerin evrimsel analizi gibi bazı uygulamalar, mevcut genomik verilerin tsunamisi artık güvenilir bir şekilde yapılara çevrilebileceği için gelişmeye ayarlanmıştır. Lupas, "Bu, yeni nesil moleküler biyologları daha gelişmiş sorular sormaya teşvik edecek" diyor. "Daha fazla düşünme ve daha az pipetleme gerektirecek."

İngiltere, Hinxton'daki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı-Avrupa Biyoinformatik Enstitüsü'nde yapısal biyolog ve eski bir CASP değerlendiricisi olan Janet Thornton, “Bu, hayatım boyunca çözülmeyeceğini düşünmeye başladığım bir problem” diyor. Yaklaşımın insan genomundaki binlerce çözülmemiş proteinin işlevini aydınlatmaya yardımcı olabileceğini ve insanlar arasında farklılık gösteren hastalığa neden olan gen varyasyonlarını anlamlandırmasını umuyor.

AlphaFold'un performansı aynı zamanda DeepMind için bir dönüm noktasıdır. Şirket, en çok Go gibi oyunlarda ustalaşmak için yapay zekayı kullanmasıyla tanınıyor, ancak uzun vadeli hedefi, geniş, insan benzeri zeka elde etme yeteneğine sahip programlar geliştirmek. Hassabis, protein yapısı tahmini gibi büyük bilimsel zorluklarla mücadelenin yapay zekanın yapabileceği en önemli uygulamalardan biri olduğunu söylüyor. “Gerçek dünya etkisi açısından yaptığımız en önemli şey olduğunu düşünüyorum.” 

 KAYNAK https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4