Multipl myelom
Multipl miyeloma tek bir klondan köken
alan plasma hücrelerinin malign proliferasyonudur. Anormal plasma hücreleri
(miyeloma hücreleri) nin kemik iliini igal etmesi, bu
hücrelerin monoklonal immunoglobulin (M-protein,
M-komponent, paraprotein) üretmesi ve dier ‘normal’ “poliklonal” immunoglobulinlerin basklanmas
ile artm kemik ykm patofizyolojik mekanizmalar
oluturur. Bunun sonucunda; kemik ilii yetmezlii,
kemik arlar ve patolojik krklar, hiperkalsemi,
böbrek yetmezlii, hiperviskozite bulgular ve infeksiyona yatknlk gibi miyelomann karakteristik klinik
bulgular ortaya çkar. Bu klinik bulgular miyeloma
tansna götüren en önemli ipuçlardr.
Kemik ars
En sk görülen yaknma olup olgularn %70
inde mevcuttur. Hastalar genellikle bel, srt ve
göüs ars ile bavurur. Ar hareketle artar.
natç olan lokalize bir ar patolojik kemik krn
düündürmelidir. Kafatas, klavikula, sternum ve
kostalar üzerinde lokalize kemik tümörü olarak
palpe edilebilir. Vertebralarda çökme krklarna ve
bu da medulla spinalis bassna neden olabilir.
Kemik lezyonlar litik olup genellikle osteoblastik aktivite (yeni kemik oluumu) gözlenmez.
Bu nedenle kemik lezyonlarnn gösterilmesinde
direkt kemik grafisi kemik sintigrafisinden daha
deerlidir.
Enfeksiyonlara yatknlk
Miyelomada bakteryel infeksiyonlara bir yatknlk olup en sk karlalan klinik tablo pnömoni
ve pyelonefrittir. Enfeksiyon etkenleri genellikle
S.pneumoniae, S.aureus, K.pneumoniae, E.coli ve
dier gram negatif organizmalardr.
Böbrek yetmezlii
Tan srasnda ya da hastaln gidii srasnda
olgularn %25 inde gözlenir.
Hafif zincir atlmna bal ‘cast’ nefropati (miyeloma böbrei) akut böbrek yetmezlii ile kendini
gösterir. Hiperkalsemi, hiperürisemi, amiloid birikimi, infeksiyonlar, myeloma hücresi infiltrasyonu ve
dehidrasyon patojenezden sorumlu dier faktörlerdir. Bazen hafif zincir atlmna bal tübüler hasar
ilk olarak erikin Fanconi sendromu (tip2 proksimal
renal tübüler asidoz) olarak kendini gösterir. Hastalar glukozüri, aminoasidüri ve idrar konsantrasyon
yeteneinde bozulma yönünden izlenmelidirler.
M-komponent katyonik olduundan azalm
anyon aç ve bunun sonucunda da hiperkloremi
gözlenebilir. Buna genellikle pseudohiponatremi
elik eder.
Lambda hafif zincirler böbrek hasar ve amiloid
birikimine daha fazla neden olurlar.
Anemi ve dier hematolojik bulgular
Olgularn %80 inde anemi mevcuttur. Normositik-normokrom özelliktedir. Nötropeni ve trombositopeni tan annda pek rastlanan bulgu deildir.
Miyelomal hastalarda trombosit says normal bile
olsa M-proteinle etkileime bal olarak niteliksel
trombosit bozukluklar ya da koagulasyon faktörlerinin inhibisyonu (I,II,V,VII ve VIII) sonucu kanama
eilimi ortaya çkabilir. Yine M-proteinler kriyoglobulin ya da souk aglutinin gibi davranabilirler ve
Raynaud fenomenine neden olabilirler.
Nörolojik bulgular
Hiperkalsemiye bal olarak letarji, halsizlik,
depresyon, konfüzyon gözlenebilir. Hiperviskozite
. Multipl Miyeloma: Tanı
35. Ulusal Hematoloji Kongresi
sonucu ba ars, bitkinlik, görme bozukluklar,
retinopati ortaya çkabilir (genellikle IgG3>5g ve
IgA>7g/dl olunca). Medulla spinalis bass, radiküler tip arya, dk ve idrar tutamamaya, paraplejiye neden olabilir. Amiloid birikimi sonucu karpal
tünel sendromu, sensorimotor mononöropati ya da
polinöropatiler ortaya çkabilir.
TANI
Kemik iliinde plasma hücresi art ( > %10),
litik kemik lezyonlar ile serum ve/veya idrarda
M-komponent varl klasik miyeloma triadn olu-
turur. Yakn zamanla dek tan kriterleri yeterince
standardize edilmediinden veya deiik kriterler
kullanldndan hastalarn tan ve evreleri kullanlan sisteme göre deiiklik gösterebilmektedir.
Örnein MGUS, indolent/smoldering miyeloma
ve soliter kemik ya da ekstramedüller plasmasitom olgular da miyelom tans alabilmilerdir. Bu
nedenle Uluslararas Miyeloma Çalma Grubu
2003 ylnda gerek miyeloma gerek dier plasma
hücre hastalklarnn tan kriterlerini standardize
etmi ve yaymlamtr (Tablo-1,2,3,4). Buna göre
miyeloma sözcüü aktif hastal olan, ilikili organ
disfonksiyonu (akronim KRAK, ngilizce ‘CRAB’)
sonucu semptomatik olup (semptomatik olmasa
bile) sistemik tedaviye gereksinim gösteren hastalar için kullanlmaktadr (Tablo 1).
Tablo 1. Multiple Miyelom (*) Tanı Kriterleri (üçü de bulunmalıdır)
1. Kemik iliğinde >= %10 plasma hücresi (monoklonal!) ve/veya Plasmasitoma (biyopsi ile kanıtlanmış)
2. Monoklonal protein (serum ve/veya idrarda) (**)
3. Myeloma ile ilişkili organ disfonksiyonu (en az biri bulunmalıdır) (***)
[K]alsiyum yüksekliği (serum Ca++ >10.5 mg/l ya da normalin üst sınırında)
[R]enal yetmezlik (serum kreatinin >2mg/dl)
[A]nemi (Hb < 10 gr ya da normalin 2 gr altında)
[K]emik lezyonları (litik) ya da osteoporozis (****)
* Bu kriterlere göre Durie-Salmon Evre IA miyeloma olguları ‘smoldering/indolent’ miyeloma olarak yer almaktadır.
** Monoklonal protein saptanamazsa (nonsekretuvar myeloma) kemik iliğinde >= %30 plasma hücresi (monoklonal) ve/veya plasmasitom (biyopsi ile kanıtlanmış) olmalıdır.
*** İngilizce akronim CRAB (Ca++, renal, anemi, bone). Bunların dışında olup myeloma ile ilişkili olduğuna kuşku olmayan diğer organ disfonksiyonları da bu kapsamda değerlendirilir
(semptomatik hiperviskozite sendromu, amiloidoz, yineleyen (>2 epizod / yıl) bakteri enfeksiyonları gibi).
**** Soliter plasmasitoma ya da osteoporozis (kırık olmaksızın) dışında bulgu yoksa kemik iliği plasma hücresi oranı >= %30 olmalıdır.
Tablo 2. MGUS tanı kriterleri ( üçü de bulunmalıdır)
1. Serum ve/ veya idrarda düşük düzeyde monoklonal protein (*)
2. Kemik iliğinde monoklonal plasma hücre miktarı <%10
3. Serum Ca++, kreatinin ve hemoglobin düzeyleri normal Kemik lezyonu yok (direkt grafi ve/veya diğer görüntüleme teknikleri ile)
Amiloidoz veya hafif zincir birikim hastalığına ait klinik ve laboratuvar bulgular yok.
(*) Serum IgG < 3 g/dl, IgA < 2 g/dl,, idrar monoklonal kapa veya lambda < 1g / 24 h.
Tablo 3. ‘Smoldering’ veya ‘Indolent’ Miyelom Tanı Kriterleri (üçü de bulunmalıdır)(*)
1. Serum ve/ veya idrarda monoklonal protein
2. Kemik iliğinde ve/veya doku biyopsi örneğinde monoklonal plasma hücreleri
3. MGUS, miyeloma ya da soliter plasmasitoma kriterlerine uymama
(*) Bu kriterler Durie-Salmon Evre IA miyelomu tanımlamaktadır.
Tablo 4. Soliter Kemik Plasmasitoma Tanı Kriterleri (üçü de bulunmalıdır)
1. Biyopsi ile kanıtlanmış monoklonal kemik plasmasitoma tek bir kemikte (diğer alanlar için yapılan direkt grafi, ve eğer yapıldıysa manyetik resonans (MRI)
ve/veya pozitron emisyon tomografi (PET) negatif )
Eğer varsa M-komponent düşük düzeyde
IgG < 3.5 g/dl
IgG < 2 g/dl
İdrar monoklonal hafif zincir < 1 g/24 saat.
2. Kemik iliği monoklonal plasma hücre oranı < %10
3. Miyeloma ile ilişkili organ disfonksiyonu yok
ı ÜNDAR L.
7-10 Ekim 2009, Antalya
Miyelomda Laboratuvar
Normositik normokrom anemi hastalarn
çounda gözlenir. Tan annda allm bir
bulgu deilse de hastaln progresyon gösterdii son dönemde trombositopeni ve/veya
lökopeni de ortaya çkabilir.
Eritrosit sedimentasyon hz genellikle çok
yüksektir (>100 /1h).
Periferik yaymada eitrositlerin para dizisi gibi
üst üste gelmesi (rulo formasyonu) tipik bir
paraproteinemi bulgusudur. Yaymada plazma
hücreleri gözlenebilir. Eer periferik kanda
tan annda (primer) ya da hastaln gidi-
i/progresyonu srasnda (sekonder) bu say
>= 2000/ul ise plasma hücreli lösemi (PHL)
olarak adlandrlr. IgD ve IgE miyeloma olgularnda PHL, IgG ve IgA olgularna göre daha
skça gözlenir.
Serum kalsiyum, BUN, kreatinin ve ürik asit
düzeyleri yüksek olabilir
Serum alkalen fosfataz aktivitesi genellikle
yükselmez. Bu metastatik kemik tümörlerinden ayrmda önemli bir laboratuvar bulgusu
olabilir.
Serum CRP, beta2-mikroglobulin (b2-MG) ve
solubl-IL6-reseptör düzeyleri yükselebilir ve
genellikle bulunulan klinik evreyi yanstr.
Serum albumin düzeyi düebilir ve bu da
genellikle klinik evreyle paralellik gösterir.
Serum ve idrar protein elektroforezi (PE)
M-proteini göstermek için gereklidir. Ancak
bunu göstermede ve tanmlamada, özellikle
de minimonoklonal band yakalamada serum
ve idrar immünfiksasyon elektroforezi (IFE)
çok daha duyarldr. Klinik kuku olup PE
negatif olgularda IFE mutlaka yaplmaldr.
Baz laboratuarlarda IFE yerine kapiller zone
elektroforezi (KZE) kullanlmaktadr. Ancak
KZE IFE denli duyarl olmayp IFE-pozitif
örneklerin %5 ini gösterememektedir .
Miyeloma olgularnn çou (%50) IgG doasnda M-protein tar. Bunu IgA (%25), sadece
hafif zincir (%20) ve IgD (%1) miyelomlar
izler. Nonsekretuvar ( M-band yok) olgular %1
inden azn oluturur. IgE miyelom ise çok
seyrektir. Bir olguya ‘hafif zincir miyeloma’
tans koymadan önce mutlaka IgD ve IgE için
de IFE yaplmaldr. IFE ile negatif olan ve
klinik olarak miyeloma düünülen hafif zincir
ya da nonsekretuvar olgularda nefelometrik
olarak serum serbest hafif zincir miktar
ölçülmelidir.
Serum immunoglobulin düzeyleri patolojik
ve basklanm ‘normal’ immunoglobulinleri
gösterir. Ancak özellikle hastaln izleminde
dansitometrik M-protein ölçümleri kullanlmaldr.
24 saatlik idrarda protein ve hafif zincir miktar gerek tan gerek tedavi izleminde peryodik
olarak baklmaldr.
Tansal Yaklam
Klinik olarak miyelomadan kukulanldnda
tansal deerlendirme üç önemli basama içermelidir:
Klonal plazma hücre hastalnn kantlanmas
Serum PE, dansitometrik M-protein miktar ve nefelometrik Ig düzeyleri
24 saatlik idrarda total protein ve hafif zincir ölçümü
Serum ve idrar IFE
Serum serbest hafif zincir miktar ve oran
Kemik ilii biyopsi ve aspirasyonu
o Histoloji (morfoloji, amiloid, anjiojenez..)
o mmünfenotipleme (klonalite)
mmünhistokimya
Akm sitometrisi
Organ tutulumunun deerlendirilmesi
Hemogram ve periferik yayma
Serum kreatinin, kalsiyum (vd.)
Kemik grafileri (kranyum, vertebralar, kostalar, pelvis, femur, humerus, semptomatik alanlar)
o CT (semptom var, düz film “normal”)
(kostalar, sternum, skapula, yumuak
doku)
o MRI (medulla spinalis bass)
Prognostik deerlendirme
Serum albumin
Beta2 mikroglobulin
LDH
CRP
Kemik ilii:
i. sitogenetik ve FISH
ii. akm sitometri (hücre döngüsü sentez
faz “plasma cell labeling index”)
L. Multipl Miyeloma: Tanı
35. Ulusal Hematoloji Kongresi
Baz hastalarda bunlara ek olarak daha spesifik
aratrmalar gerekebilir:
Amiloid için abdominal ya veya rektal biyopsi, serum amiliod protein
Soliter litik lezyon biyopsisi
IgD ve IgE için IFE
Oligo- (idrar hafif zincir <200 mg/24 saat) /
non-sekretuvar olgular için MRI
Serum viskozite ölçümü
CT / PET-CT / MRI (görünürde “soliter” plasmasitoma)
Ancak miyelom tansnda en önemli unsurun
KLNK ÖNTANI olduu unutulmamaldr.
Kaynaklar
1. Bergsagel PL. Epidemiology, etiology, and
molecular pathogenesis. (in) Multiple Myeloma.
(eds) P.G. Richardson, K.C. Anderson. Remedica
Publishing, London&Chicago, 2004, pp.1-24.
2. The monoclonal gammopathies and plasma cell
dyscrasias, Myeloma. In Williams Manual of
Hematology. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ,
Williams WJ (eds). 6 th edition, 2003, McGraw Hill,
pp:361-375.
3. Zojer N, Konigsberg R, Ackermann J et al.
Deletion of 13q14 remains an independent adverse
prognostic variable in multiple myeloma despite its
frequent detection by interphase fluorescence in
situ hybridization. Blood 200;95:1925.
4. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R et al. Genetics
and cytogenetics of multiple myeloma: A workshop
report. Cancer Res 2004;64:1546-58.
5. Kyle RA, Child JA, Durie BGM et al. Criteria for
the clasification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report
of the International Myeloma Working Group. Br J
Haematol 2003;121:749-57.
6. Durie BGM, Kyle RA, Belch A et al. Myeloma
management guidelines: a consensus report from
the Scientific Advisors of the International Myeloma
Foundation. Hematol J 2003;4:379-398.
7. Bossuyt X, Marien G. False negative results in
detection of monoclonal proteins by capillary zone
electrophoresis; a prospective study. Clin Chem